Autosomaalisen hallitsevan PKD:n hoitojen arviointi

US Pharm . 2024;49(12):HS-11-HS-16.

TIIVISTELMÄ: Yhdysvalloissa noin 140 000 ihmisellä on autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus (ADPKD), joka on asteittain heikentävä geneettinen häiriö ja neljänneksi johtava loppuvaiheen munuaissairauden syy. Tällä hetkellä tolvaptaani (Jynarque) on ainoa FDA:n hyväksymä hoito ADPKD:lle. Viimeaikainen tutkimus on tutkinut muita mahdollisia hoitoja, joita voidaan käyttää uudelleen ADPKD:n hoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet vaihtelevia vaikutuksia munuaisten tilavuuteen ja taudin etenemiseen, ja jotkin tutkimuslääkkeet osoittavat lupauksia vähentää kystatuotantoa ja hidastaa munuaisten heikkenemistä. Koska ADPKD:hen ei ole parannuskeinoa, kohtuuhintaisten hoitovaihtoehtojen löytäminen voi vähentää taloudellista taakkaa, parantaa potilaiden tuloksia ja pienentää terveydenhuollon kustannuksia.

Autosomaalinen dominantti polykystinen munuaissairaus (ADPKD) on asteittain heikentävä ja usein kivulias geneettinen sairaus, jossa munuaisiin kehittyy nestetäytteisiä ei-syöpäsoluja, jotka aiheuttavat munuaisten laajentumista ja menettämistä ajan myötä. Noin 140 000 ihmisellä Yhdysvalloissa diagnosoidaan ADKPD, joka on neljänneksi yleisin loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy. ^1-17

ADPKD:n hoito on rajoittunut oireiden ja komplikaatioiden hallintaan. ^3,9,15,18,19 Ainoa lääke, jonka FDA on tällä hetkellä hyväksynyt ADPKD:hen, on tolvaptaani (Jynarque). ^{5,6,12,15,19,20} Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että muutamia muita lääkkeitä tutkitaan ja mahdollisesti käytetään uudelleen ADPKD:n tutkimuskäyttöön. Tässä kirjallisuuskatsauksessa keskitytään niiden tehokkuuteen ja kustannustehokkuuteen. ^4,9,13-15 Näitä lääkkeitä ovat everolimuusi, metformiini ja floritsiini, joka on uudempi lääke varhaisen vaiheen tutkimuksissa.

menetelmät

Kirjallisuuden haku

ADPKD:n hoidossa olemassa olevien hoitovaihtoehtojen tutkimiseksi suoritettiin systemaattinen kirjallisuushaku vertaisarvioituista artikkeleista käyttämällä tietolähteitä, kuten PubMed ja MEDLINE, vuosina 2002–2024. Hakutyökaluun sisältyi seuraavat termit: autosomaalinen dominantti munuaisten monirakkulatauti ; autosomaalinen dominantti polykystinen munuaissairaus ja kliiniset tutkimukset; autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus ja lääkehoito; autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus ja hoitokustannukset; autosomaalinen dominantti polykystinen munuaissairaus ja taudin eteneminen; ja autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus ja kliiniset ilmenemismuodot.

Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit

Nämä kriteerit perustuivat seuraaviin sisällyttämiskategorioihin: hoitoon liittyvät tekijät, epidemiologia ja taudin eteneminen, elämänlaatu ja sosiaaliset tekijät sekä sairaus- ja tilakohtaiset tiedot. Poissulkemiskriteerit olivat geneettinen ja patobiologinen painopiste, potilaiden demografiset ja erityiset populaatiot, laajemmat tai niihin liittyvät sairaudet, muut järjestelmät ja sairaudet sekä kliininen ja diagnostinen painopiste (ks. TAULUKKO 1 ).

Tulokset ja tutkimustiivistelmät

Vakiintuneilla hakukriteereillä haettiin alustavasti 83 asiaankuuluvaa tutkimusta. Viisikymmentä artikkelia suljettiin pois, jos niissä oli päällekkäisyyksiä tai ne eivät täyttäneet kriteerejä. Kolmekymmentäkolme mahdollisesti tukikelpoista tutkimusta tunnistettiin seulomalla otsikot ja abstraktit; tutkimukset, jotka eivät täyttäneet sisällyttämiskriteerejä, suljettiin pois lisälukemisen jälkeen. Valittiin viisi tutkimusta, jotka tapasivat osallisuutta ja 11 muuta tukitutkimusta. 

Everolimuusi potilailla, joilla on ADPKD

Everolimuusi on nisäkkäiden kohde rapamysiinin (mTOR) estäjille, joka voi hidastaa kasvainten kasvua ja leviämistä in vitro ja in vivo. Tutkimukset osoittavat, että se toimii keskeyttämällä solutoimintoja, jotka voivat stimuloida hallitsematonta kasvainsolujen kasvua, luoda uusia verisuonia ja lisätä solujen aineenvaihduntaa. ^5.21 FDA hyväksyi sen vuonna 2016 sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on eteneviä, hyvin erilaistuneita, ei-toiminnallisia, neuroendokriinisia maha-suolikanavan (GI) tai keuhkoperäisiä kasvaimia, joilla on ei-leikkauskelpoinen, paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus. ²²

Kokeelliset ja havainnolliset tutkimukset viittaavat siihen, että mTOR-reitillä on kriittinen rooli kystojen kasvussa. ²³

Vuonna 2010 julkaistussa tutkimuksessa 'Everolimuusi potilailla, joilla on autosomaalisesti dominoiva polykystinen sairaus' verrattiin everolimuusia lumelääkkeeseen ADPKD-potilailla sen tehokkuuden testaamiseksi. Tässä kaksivuotisessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa 433 potilasta satunnaistettiin. Lopputulos oli, että everolimuusi hidasti munuaisten kokonaistilavuuden kasvua, mutta ei hidastanut munuaisten vajaatoiminnan etenemistä. ²³

Everolimuusi osoitti jonkin verran potentiaalia, koska se auttoi munuaisten kokoa, mutta se ei ole turvallinen pitkäaikaiseen käyttöön sivuvaikutustensa vuoksi. Mahdollinen akuutti munuaisvaurio oli yksi erittäin raportoiduista sivuvaikutuksista, jotka rajoittavat sen käyttöä ADPKD:ssä. Sivuvaikutuksia olivat leukopenia, trombosytopenia ja hyperlipidemia. Aknen ja suutulehduksen esiintymistiheys oli suurempi everolimuusilla kuin lumelääkkeellä tutkimuksen ensimmäisen kuukauden aikana. Angioedeeman aiheuttama immunosuppressioriski esiintyi joillakin potilailla, jotka saivat angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjiä, sekä perifeeristä turvotusta. ^9.23

Everolimuusi 2,5 mg:n oraalisen tabletin hinta on noin 13 779 dollaria 28 tabletin toimitusta kohti apteekista riippuen. (Hinta on käteisellä maksaville asiakkaille, eikä se ole voimassa vakuutussopimusten kanssa. Tämä hintaopas perustuu Drugs.com-alennuskortin käyttöön, joka hyväksytään useimmissa Yhdysvaltain apteekeissa.) ²⁴ Tämä hinta on korkea, mutta se on pienempi kuin ainoalla FDA:n hyväksymällä hoidolla, tolvaptaanilla. (Katso TAULUKKO 2 täydellinen vertailu.)

AIKA 3:4

Tolvaptaanin, selektiivisen vasopressiini 2 -reseptorin antagonistin, on osoitettu estävän munuaiskystojen kasvua ja säilyttävän munuaisten toimintaa useissa PKD:n eläinmalleissa. ^1,9,20,25,26 Se on FDA:n hyväksymä hidastamaan munuaisten toiminnan heikkenemistä aikuisilla, joilla on riski saada nopeasti etenevä ADPKD. ^1,20,27

Vuonna 2012 julkaistu tutkimus 'Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and its Outcomes' (TEMPO 3:4) oli kolmivuotinen prospektiivinen, monikeskus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 1 445 ADPKD-potilasta. . Tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella tolvaptaanin pitkäaikaista tehokkuutta ja turvallisuutta ADPKD-potilailla ADPKD:hen liittyvien komplikaatioiden, kuten munuaisten toiminnan heikkenemisen, verenpaineen hallinnan, munuaiskivun ja albuminuria sekä turvallisuuspäätepisteiden lisäksi. TEMPO 3:4 -tutkimus pystyi osoittamaan, että tolvaptaani hidasti munuaisten kokonaistilavuuden kasvua ja munuaisten toiminnan heikkenemistä potilailla, joilla oli ADPKD; siihen liittyi kuitenkin suurempi lopettamisprosentti haittavaikutusten vuoksi. ^2,9,25,26

Tolvaptaanilla on edullinen vaikutus ADPKD:hen hidastamalla taudin etenemistä; siinä on kuitenkin muutamia haittoja, kuten kustannukset ja haittatapahtumien lisääntyminen suuremmilla annoksilla verrattuna lumelääkkeeseen (mukaan lukien lisääntynyt virtsaaminen, jano, nokturia ja maksavauriot, jotka vaativat usein seurantaa). ^20,26,28

Tolvaptan (Jynarque) on saatavana vain rajoitetun jakeluohjelman kautta riskinarviointi- ja lieventämisstrategian (REMS) mukaisesti, nimeltään Jynarqu REMS -ohjelma maksavaurioriskin vuoksi. ²⁹

Jynarquen aloitusannos on 60 mg suun kautta vuorokaudessa (45 mg otettuna herätessä ja 15 mg 8 tuntia myöhemmin). Tolvaptaanin 15 mg:n oraalisen tabletin hinta on noin 4 482 dollaria 10 tabletin annoksesta (13 446 dollaria / 30 vrk) ja 4 651 dollaria 10 tabletista 30 mg:n oraalista tablettia (13 953 dollaria / 30 vrk) apteekista riippuen. (Noteeratut hinnat ovat käteisellä maksaville asiakkaille, eivätkä ne ole voimassa vakuutussopimusten kanssa. Tämä hintaopas perustuu Drugs.com-alennuskortin käyttöön, joka hyväksytään useimmissa Yhdysvaltain apteekeissa.) ^30,31

Phlorizin-tutkimus

Dihydrokalkonifloritsiini on luonnollinen tuote ja ravinnon ainesosa, jota löytyy useista hedelmäpuista. Sitä on käytetty lääkkeenä ja fysiologian tutkimuksen työkaluna yli 150 vuoden ajan. Sen pääasiallinen farmakologinen vaikutus on tuottaa munuaisten glykosuriaa ja estää glukoosin imeytymistä suolistosta estämällä natrium-glukoosin yhteiskuljettajia 1 ja 2 (SGLT1 ja SGLT2), jotka sijaitsevat proksimaalisessa munuaistiehyessä ja ohutsuolen limakalvossa. ^32,33

Vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa 'Natrium-glukoosin rinnakkaiskuljettajien kohdistaminen floritsiinilla estää polykystisen munuaissairauden etenemistä Han:SPRD-rotilla' testattiin, estikö uudempi tutkimuslääke floritsiini kystojen kasvua ja viivästytti munuaissairauden etenemistä PKD:n rottamallissa. ³³ Han:SPRD (Sprague-Dawley) on rottalaji, jolla tiedetään olevan samanlainen munuaisrakenne kuin ihmisen munuaisella. Sitä käytetään usein mallina ADPKD:n tutkimiseen, koska munuaispatologiassa ja taudin etenemisessä on yhtäläisyyksiä ihmisillä havaittuun tapaan. Tämä malli on arvokas tutkittaessa kystojen muodostumisen taustalla olevia mekanismeja, taudin etenemistä ja mahdollisten PKD:n hoitojen tehokkuutta. ³⁴

Tutkimuksessa glykosuria indusoitiin antamalla phloritsiinia ihonalaisesti urospuolisille heterotsygoottisille (Cy/+) ja villityypin Han:SPRD-rotille. Floritsiini aiheutti näissä rotissa välittömän ja jatkuvan glykosurian ja osmoottisen diureesin. Cy/+-rotilla, joita hoidettiin floritsiinilla 5 viikon ajan, havaittiin merkitsevä kreatiniinipuhdistuman lisääntyminen, pienempi munuaispainon suhde ruumiinpainoon, pienempi munuaiskystaindeksi ja vähentynyt albumiinin erittyminen virtsaan verrattuna vehikkelillä hoidettuun Cy/+-ryhmään rotat. ³⁴ Ki67-värjäytymisen mittaaminen havaitsi merkitsevästi alhaisemman soluproliferaation laajentuneissa tubuluksissa ja kystissä Cy/+-rotissa, joita oli käsitelty floritsiinilla, sekä merkittävän aktivoidun MAP-kinaasireitin eston. ³⁴

mTOR-reitti pysyi muuttumattomana. Floritsiini esti annosriippuvaisesti MAP-kinaasia (joka on vastuussa useista soluprosesseista, kuten solustressistä ja tulehduksesta) Cy/+-rottien viljellyissä tubulaarisissa epiteelisoluissa. Näin ollen pitkäaikainen hoito floritsiinilla esti merkittävästi kystisen taudin etenemistä PKD:n rottamallissa. Glykosurian ja osmoottisen diureesin (glykureesi) induktiolla munuaisten SGLT:n estämisellä voi siksi olla terapeuttinen vaikutus PKD:ssä. ³⁴ (Katso TAULUKKO 2 .) Rotat sietävät hoitoa hyvin, eikä se johtanut merkittäviin sivuvaikutuksiin. Lisää tutkimuksia on tehtävä ihmisten turvallisuuden ja tehokkuuden osoittamiseksi. ³⁴

REPRISE

Toinen tolvaptaania koskeva tutkimus, joka julkaistiin vuonna 2018 ja jonka otsikkona oli 'Toisto todisteet säilyneestä munuaisten toiminnasta: Tolvaptan in Advanced Polycyst Kidney Disease' (REPRISE), keskittyi potilaisiin, joilla on myöhemmän vaiheen ADPKD. Kun ihmiset vanhenevat, heidän munuaistoimintansa heikkenee väistämättä; potilailla, joilla on ADPKD, laskunopeus on huomattavasti nopeampi. REPRISE oli vaiheen III, satunnaistettu tolvaptaanikoe 56–65-vuotiailla aikuisilla, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) oli 25–44 ml/min/1,73 m. ² ja aikaisemmat todisteet eGFR:n laskusta. TEMPO:ssa esiintyvien haittavaikutusten esiintyvyyden vuoksi REPRISE sisälsi yksisokkoutetun lumelääkevaiheen, jota seurasi yksisokkovaihe, sisäänajovaihe, jossa suljettiin pois osallistujat, jotka eivät kyenneet sietämään tolvaptaania, ja yksilöitiin suurin siedetty annos. ³⁵

Ainoastaan ​​osallistujat, jotka pystyivät sietämään tolvaptaania vähintään 60 mg:n annoksella joka aamu ja 30 mg:n annoksella joka iltapäivä, satunnaistettiin saamaan tolvaptaania tai vastaavaa lumelääkettä. Poissulkemisista johtuen niistä 1 519 osallistujasta, jotka tulivat vain aloitusvaiheeseen, 1 370 satunnaistettiin suhteessa 1:1 tolvaptaaniin tai vastaavaan lumelääkkeeseen suurimmalla siedetyllä annoksella. ³⁵

Vuoden kestäneen tutkimuksen jälkeen tolvaptaanin arvioitu munuaistoiminnan heikkeneminen oli –2,34 ml minuutissa. Lume osoitti laskua -3,61 ml minuutissa. Tolvaptaani pystyi saamaan aikaan hitaamman laskun vuoden kuluttua lumelääkkeeseen verrattuna. ³⁵ (Katso TAULUKKO 3 .)

Tutkimus pystyi osoittamaan, että tolvaptaani auttoi hidastamaan munuaistoiminnan menetystä potilailla, joilla oli edennyt ADPKD; lisätutkimuksia on kuitenkin saatava päätökseen, jotta voidaan ymmärtää tolvaptaanihoidon pitkän aikavälin hyöty. Maksaentsyymitasoja on edelleen seurattava säännöllisesti kuukausittain lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion vähentämiseksi. ^9,35,36

Kesytetty PKD

Vuonna 2021 julkaistussa tutkimuksessa 'A Randomized Trial of Administration of Metformin in Polycyst Kidney Disease' (TAME PKD) keskusteltiin metformiinin, biguanidin, diabeteksen ensilinjan hoitona, käyttöä PKD:n hoitovaihtoehtona. Metformiini on FDA:n hyväksymä diabeteslääke, joka hallitsee korkeaa verensokeria tyypin 2 diabetespotilailla. Se vähentää glukoosin imeytymistä suolistosta, alentaa maksan glukoosin tuotantoa ja parantaa insuliiniherkkyyttä. ³⁷ Se on saanut laajan hyväksynnän tehokkuutensa, turvallisuutensa ja kustannustensa perusteella. Metformiini ei metaboloidu ihmisissä, ja se erittyy vain munuaisten kautta. ³⁸

Metformiinin on osoitettu vaikuttavan kystojen tuotantoon ja vähentävän munuaiskerästen suodatusnopeuksien laskua PKD-potilailla. ³⁹

TAME PKD -tutkimus on vaiheen II, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa tutkitaan ensisijaisesti metformiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla ADPKD:n alkuvaiheessa, kun eGFR on >50 ml/min/1,73 m ² . Toissijainen tulos tutki eGFR:n laskua ja munuaisten kokonaistilavuuden kasvua. Yhdeksänkymmentäseitsemän 18–60-vuotiasta ADPKD-potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan metformiinia (1 000 mg kahdesti päivässä) tai lumelääkettä 24 kuukauden ajan. ^38.39

Yleisiä sivuvaikutuksia ovat GI-oireet, kuten pahoinvointi, ruokahaluttomuus, vatsakrampit ja satunnainen oksentelu. Harvinainen mutta vakava haittatapahtuma on maitohappoasidoosi, jota havaitaan erityisesti potilailla, joiden eliminaatio munuaisten kautta on heikentynyt alhaisen GFR:n vuoksi. Tämä on johtanut turvallisuussuositukseen, jonka mukaan sitä ei pitäisi määrätä potilaille, joiden eGFR on <30 ml/min/1,73 m ² ; siksi metformiinia voidaan käyttää vain taudin etenemisen alkuvaiheessa tai keskivaiheessa. Jos ilmenee oksentelua, ripulia tai muita kuivumisen syitä, metformiinin käyttö on keskeytettävä väliaikaisesti (ks. TAULUKKO 2 ). ³⁸

Ensisijainen päätetapahtuma osoitti, että metformiini kliinisesti merkityksellisillä annoksilla tyypin 2 diabetekselle (2 000 mg/d) on turvallinen potilailla ADPKD:n alkuvaiheessa (eGFR > 60 ml/min per 1,73 m). ² ). Toissijainen päätetapahtuma oli epäselvä, sillä eGFR:n kaltevuuden, htTKV:n ja htTLV:n trendit eivät olleet merkitseviä. Uskotaan, että koska vain alaryhmä (35 %) metformiinilla hoidetuista potilaista pystyi sietämään enimmäisannoksen (2 000 mg/d), on mahdollista, että positiivinen vaikutus munuaisten ja maksan tilavuuteen on jäänyt huomaamatta. suboptimaalisen annostuksen vuoksi. Toinen mahdollisuus voisi olla, että värvätyn potilasryhmän sairaus oli liian lievä osoittaakseen havaittavaa vaikutusta taudin etenemiseen tutkimuksen keston aikana. ³⁸

Tavallinen aikuisten aloitusannos tyypin 2 diabeteksessa (välittömästi vapautuva) on 500 mg/d suun kautta kahdesti päivässä tai 850 mg/d suun kautta kerran päivässä. Ylläpitoannos on 2 000 mg/vrk jaettuna osiin, ja enimmäisannos on 2 550 mg/vrk. Pitkävaikutteisen (ER) aloitusannos on 500–1 000 mg suun kautta kerran vuorokaudessa ja enimmäisannos on 2 000 mg/vrk. ⁴⁰

Metformiinin 500 mg oraalisen tabletin hinta on 10,83 dollaria 30 tabletilta; 850 mg alkaen 11,59 dollaria 30 tabletille; ja 1 000 mg alkaen 11,00 dollaria 30 tablettia kohden apteekista riippuen. (Noteeratut hinnat ovat käteisellä maksaville asiakkaille, eivätkä ne ole voimassa vakuutussopimusten kanssa. Tämä hintaopas perustuu Drugs.com-alennuskortin käyttöön.) ⁴¹

Jos FDA hyväksyy metformiinin ADPKD:n hoidossa, se on markkinoiden edullisin vaihtoehto, joka auttaa vähentämään terveyteen liittyviä sosiaalisia tekijöitä (SDOH) ja parantamaan terveyden tasapuolisuutta, saatavuutta ja tuloksia. ⁴²

Keskustelu

ADPKD on krooninen munuaissairaus (CKD), joka johtaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen. CKD voidaan seurata eGFR:n laskun perusteella viidessä vaiheessa: Normaali eGFR on yli 90 ml/min; vaiheen 1 CKD on munuaisvaurio, jonka eGFR on 90 ml/min tai enemmän; vaiheen 2 CKD vaihtelee välillä 60 ml/min - 89 ml/min; vaiheen 3 CKD vaihtelee välillä 30 ml/min - 59 ml/min; vaiheen 4 CKD vaihtelee välillä 15 ml/min - 29 ml/min; ja vaiheen 5 CKD sisältää merkkejä vakavasta munuaissairaudesta ja munuaisten vajaatoiminnasta, ja GFR osoittaa alle 15 % munuaisten toimintaa.

Kun munuaisten toiminta heikkenee vaiheeseen 5 CKD, siitä tulee ESRD. ^43.44 ESRD määritellään alle 10 ml/min eGFR:llä munuaisissa, jotka eivät enää pysty tasapainottamaan veren elektrolyyttejä ja happoja tai poistamaan kuona-aineita ja ylimääräistä vettä. ESRD:n hoitamiseksi potilas saattaa joutua olemaan pitkäaikaisessa dialyysissä tai vaatia munuaisensiirtoa elämän ylläpitämiseksi. ^44.45

ADPKD:n etenemistä voidaan havaita CKD-vaiheissa. Vaiheissa 1 ja 2 on kohonnut kreatiniinipuhdistuma ja eGFR vähäisin fyysisin oirein. Vaiheissa 3 ja 4 on asteittainen lasku ja enemmän oireita, kuten selkäkipua, turvotusta tai turvotusta, ruokahaluttomuutta, kohonnutta verenpainetta ja vatsan turvotusta. Vaihe 5 on, kun potilaille alkaa kehittyä sekavuutta, anemiaa, päänsärkyä, kutinaa, lihaskramppeja, hengenahdistusta ja harmaita tai keltaisia ​​ihomuutoksia (jotka voivat johtua jätteen kertymisestä ja munuaisten myrkkyjen poistokyvyn heikkenemisestä) . Vaiheen 5 ADPKD, joka tunnetaan myös nimellä ESRD, vaatii tyypillisesti dialyysiä tai munuaisensiirtoa kehon toimintojen tukemiseksi.

Käsitellyt lääkkeet voivat vähentää munuaisten toiminnan heikkenemistä sekä CKD:ssä että ADPKD:ssä, mikä viivästyttää ESRD:tä. Näiden tutkimusten tulokset ehdottavat useita mahdollisia hoitoja ADPKD:lle, mutta jokaisella on rajoituksia, kuten:

• Everolimuusista oli jonkin verran hyötyä munuaisten koon pienentämisessä, mutta se ei sovellu pitkäaikaiseen käyttöön sivuvaikutusten, kuten akuutin munuaisvaurion, vuoksi. ²³

• Tolvaptaani , Vaikka se hidastaa taudin etenemistä vähentämällä munuaisten kokonaistilavuuden kasvua ja munuaisten toiminnan heikkenemistä lumelääkkeeseen verrattuna, sillä on korkeat kustannukset ja haittavaikutukset (kuten maksatoksisuus), jotka rajoittavat sen käyttöä erityisesti pitkällä aikavälillä. ^6.19

• Floritsiini positiiviset tulokset eläinmalleissa ovat rohkaisevia, mutta lisätutkimusta tarvitaan arvioimaan sen turvallisuutta ja tehoa ihmisillä. ³³

• Metformiini, joka on ensimmäinen linja tyypin 2 diabeteksen hoidossa, näyttää olevan kustannustehokas vaihtoehto (ks. TAULUKKO 3 ).

FDA on hyväksynyt SGLT2:n estäjät, kuten dapagliflotsiini ja empagliflotsiini, kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen potilailla. Tällä hetkellä on kuitenkin vain vähän näyttöä niiden tehokkuudesta ADPKD-potilailla. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä estäjät vähentävät tehokkaita munuaisten toiminnan heikkenemistä laajemmissa CKD-populaatioissa, mutta ADPKD sisältää ainutlaatuisia patologisia mekanismeja, jotka eivät ole suoraan SGLT2:n eston kohteena, kuten kystojen muodostuminen ja laajentuminen munuaisissa. Siksi tarvitaan tarkempaa tutkimusta mahdollisten hyötyjen selvittämiseksi ADPKD-potilailla. ^46,47

Johtopäätös

ADPKD on yleisin perinnöllinen munuaissairaus, joka vaikuttaa kaikkiin rotuihin ja etnisiin ryhmiin maailmanlaajuisesti. ADPKD:lle ei ole parannuskeinoa.  Tutkimuksen edistyminen on tuottanut merkittävää ymmärrystä taudin patogeneesistä, toissijaisten tapahtumien, kuten interstitiaalisen tulehduksen ja fibroosin, olemassaolosta sekä verenpaineen hallinnan vaikutuksista, jotka johtavat taudin etenemiseen. ADPKD:n tutkimuksen edistymisestä huolimatta potilaiden ennuste ei ole olennaisesti muuttunut viimeisen 20 vuoden aikana ja hoitomahdollisuudet ovat rajalliset. ^11.48 Kystan suureneminen vaikuttaa elämänlaatuun, mikä aiheuttaa kipua, kystaverenvuotoa, kystatulehdusta, verenpainetautia ja munuaiskivitautia. Maksakystat, joita esiintyy 80 prosentilla ADPKD-potilaista, voivat myös vaikuttaa elämänlaatuun kystakomplikaatioiden ja hepatomegalian kautta. Kolmannella tai neljännellä elinvuosikymmenellä diagnosoitu ADPKD etenee munuaisten vajaatoiminnaksi kuudennen tai seitsemännen elinvuosikymmenen puoliväliin mennessä yli puolella sairastuneista henkilöistä. ^7.12

Elämäntapamuutosten (suuri veden saanti, natriumin vähentäminen ruokavaliossa, painonhallinta) ja verenpainetaudin hallinnan lisäksi tutkimukset ja kliiniset kokeet vaihtoehtoisten terapeuttisten aineiden löytämiseksi ovat tuottaneet vain yhden aineen, tolvaptaanin. ² Vaikka sen on osoittautunut tehokkaaksi hidastaa munuaisten heikkenemistä, sen sivuvaikutusten siedettävyys, mahdollinen maksavaurio ja korkeat kustannukset luovat SDOH-esteitä, erityisesti hoidon saatavuutta, taloudellista vakautta ja yleisiä terveysvaikutuksia. Tolvaptaanin korkeisiin kustannuksiin puuttuminen ja kohtuuhintaisuuden parantaminen auttaisivat todennäköisesti vähentämään näitä SDOH:iin liittyviä esteitä ja edistämään ADPKD-potilaiden terveyden tasapuolisuutta, saatavuutta ja tuloksia. ^{10,12,16,17,19,39,41,48}

Tämän potilasryhmän munuaisten toiminnan heikkenemistä hidastavia hoitoja on rajoitetusti. Jatkuvaa tutkimusta tarvitaan sen varmistamiseksi, että ADPKD:n hoitovaihtoehdot tarjoavat pidemmän aikavälin hyödyt ja ovat turvallisia ja tehokkaita, mutta myös laajalti saatavilla ja edullisia. ^4,11,48

VIITTEET

1. Bergmann, C, Guay-Woodford LM, Harris PC, et ai. Munuaisten polykystinen sairaus. Nat Rev Dis Primerit . 2018; 4(1):50.
2. Chow LC, Ong ACM. Autosomaalinen hallitseva polykystinen munuaissairaus. Clin Med (Lontoo) . 2009;9(3):278-283.
3. Torres VE, Harris PC, Pirson Y. Autosomaalinen dominantinen monirakkulainen munuaissairaus . Lansetti. 2007;369(9569):1287-1301.
4. Colbert GB, Elrggal ME, Gaur L, Lerma EV. Päivitys ja tarkastelu aikuisten polykystisesta munuaissairaudesta. Sano My . 2020;66(5):100887.
5. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Otsuka's Jynarque (tolvaptaani), jonka Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt ensimmäisenä hoitona munuaisten toiminnan heikkenemisen hidastamiseen aikuisilla, joilla on nopeasti etenevän autosomaalisen dominantin polykystisen munuaissairauden (ADPKD) riski. 25. huhtikuuta 2018. www.otsuka-us.com/discover/articles-1188. Accessed November 22, 2024.
6. Anderegg MA, Dhayat NA, Sommer G, et ai. Elämänlaatu tolvaptaanilla hoidetuilla autosomaalisesti dominoivalla polykystisellä munuaissairauspotilailla. Kidney Med . 2020; 2(2)162-171.
7. Erickson KF, Chertow GM, Goldhaber-Fiebert JD. Tolvaptaanin kustannustehokkuus autosomaalisesti hallitsevassa polykystisessä munuaissairaudessa. Ann Intern Med . 2013;159(6):382-389.
8. Noël N, Rieu P. [Patofysiologia, epidemiologia, kliininen esitys, diagnoosi ja hoitovaihtoehdot autosomaaliseen määräävään monirakkulatautiin]. [Artikkeli ranskaksi.] Nephrol Ther . 2015;11(4):213-225.
9. Wüthrich RP, Serra AL, Kistler AD. Autosomaalinen dominantti polykystinen munuaissairaus: uusia hoitovaihtoehtoja ja kuinka testata niiden tehoa. Kidney Blood Press Res. 2009;32(5):380-387.
10. Bogdanova N, Markoff A, Horst J. Autosomaalinen dominantti polykystinen munuaissairaus − kliiniset ja geneettiset näkökohdat. Kidney Blood Press Res. 2002;25(5):265-283.
11. Bennett WM. Autosomaalinen hallitseva polykystinen munuaissairaus: vuoden 2009 päivitys sisälääkäreille. Korean J Intern Med.  2009;24(3):165-168.
12. Smith KA, Thompson AM, Baron DA, et ai. Kliinisen tutkimuksen päätepisteiden tarve autosomaalisessa hallitsevassa polykystisessä munuaissairaudessa: Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortiumin (PKDOC) raportti. Olen J Kidney Dis . 2019;73(4):533-541.
13. Gross P. Munuaisten monirakkulatauti: tuleeko siitä hoidettavissa? Pol Arch Med Int . 2008;118(5):298-301.
14. Park EY, Woo YM, Park JH. Munuaisten polykystinen sairaus ja terapeuttiset lähestymistavat. BMB Rep. 2011;44(6):359-368.
15. Haumann S, Müller RU, Liebau MC. Metaboliset muutokset polykystisessä munuaissairaudessa mahdollisena systeemisen hoidon kohteena. Int J Mol Sei. 2020;21(17):6093.
16. Lentine KL, Xiao H, Machnicki G, et ai. Munuaisten toiminta ja terveydenhuoltokustannukset potilailla, joilla on polykystinen munuaissairaus. Clin J Am Soc Nephrol . 2010;5(8):1471-1479.
17. Cho Y, Sautenet B, Rangan G, et ai. Standardoidut tulokset nefrologia-polysystisessä munuaissairaudessa (SONG-PKD): tutkimusprotokolla ydintulosjoukon määrittämiseksi polykystisessä munuaissairaudessa. Kokeilut. 2017;18(1):560.
18. National Kidney Foundation. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR). 13. heinäkuuta 2022. www.kidney.org/kidney-topics/estimated-glomerular-filtration-rate-egfr . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
19. Chebib FT, Perrone RD, Chapman AB, et ai. Käytännön opas nopeasti etenevän ADPKD:n hoitoon tolvaptaanilla. J Am Soc Nephrol . 2018;29(10):2458-2470.
20. Li X, Li W, Li Y, et ai. Tolvaptaanin turvallisuus ja tehokkuus potilaiden hoidossa, joilla on autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Nefrologia (englanninkielinen toim.). 2023;43(6):731-741.
21. Novartis. Afinitor (everolimuusi) -tabletit kehittyneiden neuroendokriinisten kasvainten (NET) tietosivulla. https://novartis.gcs-web.com/static-files/e2770636-62d9-4cf1-90e8-f8e2c8637861 . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
22. FDA. everolimuusi (Afinitor). 26. helmikuuta 2016. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/everolimus-afinitor. Accessed November 22, 2024.
23. Walz G, Budde K, Mannaa M, et ai. Everolimuusi potilailla, joilla on autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus. N Engl J Med . 2010;363(9):830-840.
24. Drugs.com. Everolimusin hinnat, kupongit, maksukortit ja potilasapu. www.drugs.com/price-guide/everolimus . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
25. Torres VE, Meijer E, Bae KT, et ai. TEMPO-tutkimuksen (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and its Outcomes) 3-4 tutkimuksen perusteet ja suunnittelu. Olen J Kidney Dis. 2011;57(5):692-699.
26. Torres V.E, Chapman AB, Devuyst O, et ai. Tolvaptaani potilailla, joilla on autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus. N Engl J Med . 2012;367(25):2407-2418.
27. Jynarquen (tolvaptaanin) reseptitiedot. Rockville, MD: Otsuka America Pharmaceutical, Inc.; 2020.
28. Xie X, Cai Q, Guo XY, et ai. Tolvaptaanin tehokkuus potilaiden hoidossa, joilla on autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus: meta-analyysi. Comb Chem High Throughput -näyttö. 2020;23(1):6–16.
29. Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Jynarque REMS -ohjelma. https://jynarquerems.com/#Main . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
30. Drugs.com. Tolvaptan-hinnat, kupongit, maksukortit ja potilasapu. www.drugs.com/price-guide/tolvaptan Käytetty 22. marraskuuta 2024.
31. Chebib FT, Perrone RD, Chapman AB, et ai. Käytännön opas nopeasti etenevän ADPKD:n hoitoon tolvaptaanilla.   J Am Soc Nephrol . 2018;29(10):2458-2470.
32. Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: arvostelu. Diabetes Metab Res Rev . 2005;21(1):31-38.
33. Wang X, Zhang S, Liu Y, et ai. Natrium-glukoosi-yhteiskuljettajien kohdistaminen floritsiinilla estää polykystisen munuaissairauden etenemisen Han:SPRD-rotissa. Kidney Int . 2013;84(5):962-968.
34. Gattone VH 2nd, Wang X, Harris PC, Torres VE. Munuaisten kystisen sairauden kehittymisen ja etenemisen estäminen vasopressiini V2 -reseptorin antagonistilla . Yö Kanssa . 2003;9(10):1323-1326.
35. Wyatt CM, Le Meur Y. REPRISE: tolvaptaani pitkälle edenneessä polykystisessä munuaissairaudessa.  Kidney Int . 2018;93(2):292-295.
36. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O et ai. Tolvaptaani myöhemmän vaiheen autosomaalisessa hallitsevassa polykystisessä munuaissairaudessa. N Engl J Med . 2017;377(20):1930-1942.
|37. Drugs.com. Metformiini. www.drugs.com/metformin.html . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
38. Ong ACM, Gansevoort RT. ADPKD:n TAMEing metformiinilla: turvallista ja tehokasta? Kidney Int. 2021;100(3):513-515.
39. Perrone RD, Abebe KZ, Watnick TJ, et ai. Päätulokset satunnaistetusta tutkimuksesta metformiinin antamisesta polykystisessä munuaissairaudessa (TAME PKD). Kidney Int . 2021;100(3):684-696.
40. Drugs.com. Metformiini: Annostus tyypin 2 diabetekseen. Drugs.com. www.drugs.com/dosage/metformin.html . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
41. Drugs.com. Metformiinin hinnat, kupongit, maksukortit ja potilasapu. https://www.drugs.com/price-guide/metformin. Accessed November 22, 2024.
42. CDC. Terveyden sosiaaliset tekijät (SDOH). www.cdc.gov/socialdeterminants/about.html . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
43. PKD Foundation. Mitkä ovat ADPKD:n vaiheet? https://pkdcure.org/what-is-adpkd/what-are-the-stages-of-adpkd/ . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
44. National Kidney Foundation. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR). www.kidney.org/glomerular-filtration-rate-gfr . Käytetty 22. marraskuuta 2024.
45. CMS.gov. Loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). https://www.cms.gov/Medicare/Coordination-of-Benefits-and-Recovery/Coordination-of-Benefits-and-Recovery-Overview/End-Stage-Renal-Disease-ESRD/ESRD Käytetty 22. marraskuuta 2024.
46. ​​FDA. FDA hyväksyy kroonisen munuaissairauden hoidon. 30. huhtikuuta 2021. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-chronic-kidney-disease .  Käytetty 22. marraskuuta 2024.
47. Afsar B, Afsar RE, Demiray A, et ai. Natrium-glukoosin yhteiskuljettajan esto polykystisessä munuaissairaudessa: tosiasia tai fiktio. Clin Kidney J. 2022;15(7):1275-1283.
48. Brosnahan GM, Wang W, Gitomer B, et ai. Metformiinihoito autosomaalisesti hallitsevassa polykystisessä munuaissairaudessa: toteutettavuustutkimus. Olen J Kidney Dis . 2022;79(4):518-526.

Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.