Kolkisiinin käyttö ateroskleroottisissa sydän- ja verisuonisairauksissa
US Pharm . 2024;49(2):HS2-HS5.
ABSTRAKTI : Kolkisiini on laajalti käytetty lääke, jolla on FDA:n hyväksyntä useisiin käyttöaiheisiin. Colchicine 0,5 mg, tuotenimellä Lodoco, sai äskettäin hyväksynnän lisäaiheeksi kesäkuussa 2023 vähentääkseen sydäninfarktin, aivohalvauksen, sepelvaltimoiden revaskularisoitumisen ja sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riskiä aikuispotilailla, joilla on todettu ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus (ASCVD) tai useita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Kolkisiinia tutkittiin useissa tutkimuksissa, mukaan lukien COLCOT-, LoDoCo- ja LoDoCo2-tutkimukset, joissa arvioitiin kolkisiinin anti-inflammatorisia vaikutuksia vähentämään sydän- ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla oli todettu ASCVD tai potilailla, joilla oli riski saada ASCVD.
Ateroskleroosi on yleinen tulehdussairaus, joka johtuu kolesterolin, rasvakertymien, solujen kuona-aineiden, kalsiumin ja fibriinin kerääntymisestä valtimoihin. 1 Monet nykyisistä hoidoista ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin (ASCVD) riskin vähentämiseksi perustuvat mekanismeihin, jotka alentavat kolesterolitasoja ja vähentävät kolesterolin kertymistä valtimoihin. Tulehduksella on kuitenkin myös kriittinen rooli ASCVD:ssä, joka on riippumaton kolesterolitasoista. Tulehtunut endoteeli valtimoissa houkuttelee leukosyyttien migraatiota, adheesiota ja aktivaatiota, joista suurin osa on neutrofiilejä. C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja interleukiini (IL)-6 ovat tulehduksellisia biomarkkereita, ja ne liittyvät lisääntyneeseen kardiovaskulaaristen (CV) tapahtumien riskiin. 2 ASCVD:tä edistävän tulehduksen rooli johti erilaisiin tutkimuksiin, joissa tutkittiin mahdollisuutta, että tulehdusta ehkäisevä hoito voi parantaa CV-tuloksia.
Kolkisiini hyväksyttiin ensimmäisen kerran vuonna 1961 tulehduskipulääkkeeksi kihtiin liittyvän kivun hoitoon. 3 Vuonna 2009 FDA hyväksyi uuden koostumuksen Colcrys-tuotenimellä kihdin pahenemisen ehkäisyyn sekä familiaalisen Välimeren kuumeen (FMF) hoitoon, ja sitä määrätään tyypillisesti 0,6 mg:n annoksina suun kautta kahdesta neljään kertaan. päivä. 3-5 Kesäkuussa 2023 FDA hyväksyi kolkisiinin pienen annoksen, 0,5 mg päivässä suun kautta, tuotenimellä Lodoco vähentämään sydän- ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla on jo ASCVD tai joilla on riski saada se. 6
Kolkisiini on suun kautta otettava anti-inflammatorinen lääke, joka estää β-tubuliinin polymeroitumista mikrotubuluksiin ja estää siten neutrofiilien aktivoitumisen, degranulaatiota ja kulkeutumista. Kolkisiini voi myös häiritä neutrofiilien ja monosyyttien tulehduksellisen kompleksin solunsisäistä kokoonpanoa, joka välittää IL-1β:n aktivaatiota. Nämä anti-inflammatoriset vaikutukset ovat myös osoittaneet, että kolkisiini vähentää erittäin herkkää C-reaktiivista proteiinia (hs-CRP). 2
American Heart Associationin vuoden 2023 ohje kroonista sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden hoidosta antaa ohjeita kolkisiinille. 7 On suositeltavaa, että kroonista sepelvaltimotautia (CCD) sairastaville potilaille voidaan harkita kolkisiinin lisäämistä toistuvien ASCVD-tapahtumien vähentämiseksi. Suositusluokka on luokka 2b (heikko), mikä osoittaa, että kolkisiinia voidaan/saatetaan pitää kohtuullisena ja sen hyödyllisyys/tehokkuus on tuntematon/epäselvä/epävarma tai ei hyvin todistettu. Todisteen taso on B-R, mikä osoittaa, että yhdestä tai useammasta satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta tai kohtalaisen laadukkaiden satunnaistettujen, kontrolloitujen kokeiden meta-analyysistä on saatu kohtalaisen laadukasta näyttöä. 7
Stabiilia sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla on jatkuva riski saada vakavia ASCVD-tapahtumia huolimatta tehokkaista sekundaarisista ehkäisystrategioista, kuten elämäntapamuutoksista ja riskitekijöiden vähentämisestä. 7 On suositeltavaa, että kolkisiinia varataan potilaille, joilla oli erittäin suuri ASCVD-tapahtumien riski huolimatta CCD:n maksimaalisesti siedetystä, ohjeisiin kohdistetusta lääkehoidosta (GDMT). GDMT sisältää β-hydroksi-β-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n (HMG-CoA) reduktaasin estäjän (statiinin), verihiutaleiden estoaineen, beetasalpaajan ja reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) estäjän. On tärkeää olla tietoinen siitä, että suositeltu Lodocon annostus CCD:n hoitoon on 0,5 mg päivässä kliinisissä tutkimuksissa testatun annoksen perusteella ja sen odotetaan olevan saatavilla vain tuotemerkkilääkkeenä. 7
Lodoco on hyväksytty 0,5 mg:n tablettina, joka otetaan suun kautta kerran päivässä ruoan kanssa tai ilman. 8 Kaiken kaikkiaan kolkisiini on hyvin siedetty, ja kaksi yleisintä haittavaikutusta ovat maha-suolikanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien pahoinvointi, oksentelu ja ripuli (23 %) sekä lihaskipu (21 %). 9 Potilaat eivät saa käyttää kolkisiinia, jos he ottavat samanaikaisesti vahvoja sytokromi 3A4 (CYP3A4) estäjiä tai läpäisevyyden glykoproteiinin (P-gp) estäjiä (klaritromysiini, ketokonatsoli tai ritonaviiria sisältävät lääkkeet) hengenvaarallisen ja kuolemaan johtavan kolkisiinimyrkytyksen vuoksi. Potilaiden, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma <15 ml/min), vaikea maksan vajaatoiminta tai veren dyskrasiat, ja potilaiden, jotka ovat yliherkkiä kolkisiinille tai jollekin kolkisiinin inaktiiviselle ainesosalle, tulee välttää lääkkeen käyttöä. 8
Lisäksi kolkisiini sisältää monia varoituksia ja varotoimia. 8 Kolkisiini voi aiheuttaa myelosuppressiota, leukopeniaa, granulosytopeniaa, trombosytopeniaa, pansytopeniaa ja aplastista anemiaa sekä hermo-lihastoksisuutta ja rabdomyolyysiä. Kolkisiinin samanaikainen käyttö kolkisiinin metaboliaa hidastavien lääkkeiden kanssa, kuten P-gp-estäjien CYP3A4-estäjät (esim. klaritromysiini, ketokonatsoli tai ritonaviiria sisältävät lääkkeet), lisää kolkisiinin toksisuuden riskiä. 8 Lisäksi kolkisiinin ja HMG-CoA-reduktaasin estäjien, gemfibrotsiilin ja fenofibraatin tai siklosporiinin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa myopatian kehittymisen. Myös maksan tai munuaisten vajaatoiminta lisää riskiä. GI-oireet ovat usein ensimmäinen merkki kolkisiinimyrkyllisyydestä, ja niiden pitäisi vaatia arviointia. Lisääntymiskykyisille miehille tulee kertoa, että kolkisiinin aiheuttama hedelmättömyys on harvinainen ja voi olla palautuva. 8
PÖYTÄ 1 hahmotellaan yleisiä lääkevuorovaikutuksia Lodocon kanssa, reaktiota ja suositusta.
PERUSTELUT
CANTOSin oikeudenkäynti
Canakinumab Antiinflammatorinen tromboositulostutkimus (CANTOS) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa tutkittiin kanakinumabin käyttöä korkean riskin potilailla, joilla oli todettu ASCVD ja jotka ovat jo selvinneet sydäninfarkista (MI). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli sydäninfarkti, aivohalvaus tai sydän- ja verisuonitautikuolema. 10 Kanakinumabi on anti-IL-1β monoklonaalinen vasta-aine SC-injektioon, jolla on tällä hetkellä FDA:n hyväksyntä juveniiliin idiopaattiseen niveltulehdukseen ja Stillin tautiin. yksitoista Kokeessa arvioitiin, voiko mekanismi vähentää tulehdusta ilman lipiditasoja alentamatta vähentää sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskiä. Potilaat otettiin mukaan, jos he olivat iältään ≥ 18 vuotta, joiden hs-CRP oli ≥ 2 mg/dl ja heillä oli MI viimeisten 30 päivän aikana. Potilaat satunnaistettiin saamaan kanakinumabia 50 mg, 150 mg tai 300 mg plaseboon verrattuna. Kanakinumabia 50 mg ja 150 mg ja lumelääkettä annettiin ihon alle kolmen kuukauden välein; 300 mg:n annos annettiin joka 2. viikko kaksi annosta, sitten kerran 3 kuukauden välein. 10
Kaiken kaikkiaan CANTOS-tutkimuksessa todettiin, että kanakinumabi 150 mg SC joka 3. viikko johti merkittävien haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien vähenemiseen lumelääkkeeseen verrattuna lipiditason alentumisesta riippumatta. 10 Ensisijainen päätetapahtuma sydäninfarktin, aivohalvauksen tai sydän- ja verisuonitautikuoleman ilmaantuvuuden osalta 3,7 vuoden seurannassa oli 4,50 tapahtumaa 100 henkilöä kohden lumeryhmässä; 4,11 tapahtumaa 100 henkilötyövuotta kohden kanakinumabi 50 mg:n ryhmässä (riskisuhde [HR] 0,93; 95 % CI, 0,80-1,07; P = .30); 3,89 tapahtumaa 100 henkilötyövuotta kohden 150 mg:n ryhmässä (HR 0,85; 95 % CI, 0,74-0,98; P = .02075 kynnysarvolla P arvo 0,02115); ja 3,90 tapahtumaa 100 henkilötyövuotta kohden 300 mg:n ryhmässä (HR 0,86; 95 % CI, 0,75-0,99; P = .031, kynnysarvolla P arvo .01058). 10 Näistä tuloksista huolimatta kanakinumabi ei saanut FDA:n hyväksyntää sydän- ja verisuonitautiin, koska kanakinumabiin liittyi suurempi kuolemaan johtavien infektioiden ilmaantuvuus lumelääkkeeseen verrattuna (ilmaantuvuus 0,31 vs. 0,18 tapahtumaa 100 henkilötyövuotta kohden; P = .02). 10-12 Tämän tutkimuksen tulokset tarjosivat kuitenkin vahvaa näyttöä tulehdusta ehkäisevistä tuloksista ASCVD:n hoidossa ja mahdollistivat kolkisiinin tutkimisen samanlaisten tulosten saamiseksi.
COLCOT-oikeudenkäynti
Pieniannoksisen kolkisiinin tehokkuus ja turvallisuus sydäninfarktin jälkeen (COLCOT) oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa tutkittiin 0,5 mg kolkisiinia päivittäin potilailla 30 päivän sisällä sydäninfarktin jälkeen. 13 Yhteensä 4 745 potilasta satunnaistettiin, joista 2 366 potilasta kolkisiiniryhmässä ja 2 379 potilasta lumelääkeryhmässä. Tutkimus suoritettiin 167 keskuksessa 12 maassa joulukuusta 2015 elokuuhun 2018, ja seuranta kesti keskimäärin 22,3 kuukautta. Potilaat olivat kelpoisia, jos he olivat iältään ≥ 18-vuotiaita, heillä oli sydäninfarktin 30 päivää ennen ilmoittautumista, kaikki suunnitellut perkutaaniset revaskularisaatiotoimenpiteet ja heitä hoidettiin kansallisten ohjeiden mukaisesti (antitrombosyyttihoito, statiinihoito, RAS-estäjä ja beetasalpaaja). ). Potilaiden keski-ikä oli 60,6 vuotta, 19,2 % oli naisia ja 72,5 % valkoihoisia. Potilaat otettiin mukaan keskimäärin 13,5 päivän kuluttua sydäninfarktista, ja 93,0 %:lle potilaista tehtiin perkutaaninen sepelvaltimon interventio sydäninfarktin vuoksi. Yhteensä 98,8 % potilaista käytti aspiriinia, 97,9 % muuta verihiutaleiden toimintaa estävää ainetta kuin aspiriinia ja 99,0 % statiineja. 13
Ensisijainen päätetapahtuma, joka kuoli sydän- ja verisuonitautien syistä, sydänpysähdyksen, sydäninfarktin, aivohalvauksen tai revaskularisaatioon johtaneen kiireellisen sairaalahoidon vuoksi, esiintyi 131 (5,5 %) potilaalla kolkisiiniryhmässä ja 170 (7,1 %) lumeryhmässä (HR 0,77). 95 % CI, 0,61-0,96; P = .02). Kaiken kaikkiaan potilailla, joilla oli äskettäin sydäninfarkti, kolkisiini 0,5 mg päivässä johti merkittävästi pienempään iskeemisten sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin kuin lumelääke. Tässä tutkimuksessa raportoidut pieniannoksisen kolkisiinin positiiviset tulehdusta ehkäisevät ominaisuudet johtivat lisätutkimuksiin, mukaan lukien LoDoCo ja LoDoCo2. 13
LoDoCo- ja LoDoCo2-kokeet
Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease (LoDoCo) -tutkimus oli avoin tutkimus, johon osallistui 532 potilasta, joista 270 satunnaistettiin saamaan kolkisiinia 0,5 mg ja 250 saamaan lumelääkettä. LoDoCo-tutkimuksessa havaittiin, että akuuttien sydän- ja verisuonitapahtumien riski oli pienempi potilailla, jotka saivat 0,5 mg kolkisiinia päivässä verrattuna lumelääkkeeseen. 14 LoDoCo-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli akuutin koronaarioireyhtymän (ACS), sairaalan ulkopuolisen sydämenpysähdyksen tai ei-kardioembolisen iskeemisen aivohalvauksen yhdistetty ilmaantuvuus, ja sitä esiintyi 15:llä 282:sta kolkisiinia saaneesta potilaasta (5,2 %) ja 40:llä 250 potilasta (16 %) lumeryhmässä (HR 0,33; 95 % CI, 0,18-0,59; P <.001). Kaiken kaikkiaan LoDoCo-tutkimuksessa todettiin, että kolkisiini 0,5 mg päivässä statiinien ja muiden tavanomaisten sekundaaristen ehkäisyhoitojen lisäksi on tehokas CV-tapahtumien ehkäisyssä potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti. LoDoCo-kokeen tulokset johtivat LoDoCo2-kokeeseen. 14-16
LoDoCo2 oli monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin kolkisiinia 0,5 mg lumelääkkeeseen aikuisilla, joilla oli krooninen sepelvaltimotauti. viisitoista Yhteensä 5 522 potilasta osallistui LoDoCo2-tutkimukseen, joista 2 762 kolkisiiniryhmässä ja 2 760 lumelääkeryhmässä, suoritettiin 33 keskuksessa Australiassa ja Alankomaissa. Kokeilu kesti elokuusta 2014 joulukuuhun 2018, minkä jälkeen seurantaan kului 28,6 kuukautta. viisitoista Tutkimukseen osallistui 35–82-vuotiaita potilaita, joilla oli sepelvaltimotauti, joka todettiin sepelvaltimon angiografialla, TT-angiografialla ja sepelvaltimon kalsiumtutkimuksella (CAC), joiden CAC-pistemäärä oli ≥ 400 Agatston-yksikköä ja jotka olivat kliinisesti stabiileja vähintään 6 kuukauden ajan. Potilaat suljettiin pois, jos he olivat raskaana/todennäköisesti raskaana tai imettävät, heillä oli munuaisten vajaatoimintaa, joka oli osoituksena seerumin kreatiniiniarvosta >150 mg/dl tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus <50 ml/min/1,73 m 2 , New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus ≥3, keskivaikea tai vaikea sydänläppäsairaus, joka todennäköisesti vaatii interventiota, riippuvuus tai heikkous tai elinajanodote alle 5 vuotta, perifeerinen hermotulehdus, myosiitti, huomattava lihasherkkyys statiineille, vaati pitkäaikaista hoitoa kolkisiinihoitoa tai toiseen tutkimukseen ilmoittautumista. viisitoista
Kokeessa oli sisäänajojakso, jonka aikana potilaat saivat avoimesti kolkisiinia 0,5 mg päivässä 1 kuukauden ajan. Jos he sietävät kolkisiinia ilman ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia, heidät satunnaistettiin saamaan joko kolkisiinia 0,5 mg päivässä tai lumelääkettä. Potilaiden keski-ikä oli 66 ± 8,6 vuotta, 15,3 % naisia, 11,7 % tupakoitsijoita ja 18,2 % diabetesta; 84,4 %:lla oli aiemmin ollut ACS, ja 68,2 %:lla potilaista ACS-tapahtuma esiintyi yli 24 kuukautta ennen satunnaistamista. Suurin osa potilaista (99,7 %) käytti verihiutaleiden estoainetta tai antikoagulanttia, 96,6 % lipidejä alentavaa ainetta, 62,1 % beetasalpaajaa ja 71,7 % RAS-estäjää. Ensisijaisena päätetapahtumana CV-kuolleisuus, spontaani sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus tai iskemian aiheuttama sepelvaltimon revaskularisaatio esiintyi 6,8 %:lla kolkisiiniryhmästä ja 9,6 %:lla lumeryhmästä (HR 0,69; 95 % CI, 0,57-0,83; P <.001; hoitoon tarvittava luku = 36). viisitoista
Kaiken kaikkiaan LoDoCo2-tutkimus raportoi, että CCD-potilailla 0,5 mg kolkisiinia päivässä paransi CV-tuloksia. LoDoCo- ja LoDoCo2-tutkimusten tulokset ovat yhdenmukaisia CANTOS- ja COLCOT-tutkimusten tulosten kanssa, jotka tukevat anti-inflammatorisia ominaisuuksia sisältävien lääkkeiden etuja CV-tapahtumien vähentämisessä. 10:13-16
APTEEKARIN ROOLI
Farmaseutien tulee olla tietoisia kolkisiinivalmisteiden erillisistä käyttöaiheista, lääkemääräystiedoista, annostelusta, ajoituksesta ja hoidon kestosta. Lodoco on tarkoitettu CCD:lle annoksella 0,5 mg päivässä. Farmaseutit voivat suositella tätä ainetta potilaille, joilla on suuri riski saada ASCVD GDMT:stä huolimatta. Lisäksi apteekkien tulee neuvoa potilaita lääkkeiden haittavaikutuksista ja yhteisvaikutuksista.
PÄÄTELMÄ
Yhteenvetona voidaan todeta, että kolkisiinia on käytetty anti-inflammatorisena aineena pääasiassa kihdin, FMF:n hoidossa, ja uusi ilmaantuva indikaatio ASCVD-riskin vähentämiseksi. Colcrys-merkkiin verrattuna Lodocoa suositellaan CCD-potilaille toistuvien ASCVD-tapahtumien vähentämiseksi. Apteekkien tulee olla tietoisia siitä, että kolkisiinin suositeltu annos CCD-taudin hoitoon on 0,5 mg, ja sen odotetaan olevan saatavilla vain tuotenimenä Lodoco.
VIITTEET
1. American Heart Association. Mikä on ateroskleroosi? 6. marraskuuta 2020. www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis. Accessed January 8, 2024.
2. Deftereos SG, Beerkens FJ, Shah B, et ai. Kolkisiini sydän- ja verisuonisairauksissa: perusteellinen katsaus. Levikki. 2022;145(1):61-78.
3. LiverTox: Kliinistä ja tutkimustietoa lääkkeiden aiheuttamasta maksavauriosta [Internet]. Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Kolkisiini. [Päivitetty 2017, 26. lokakuuta]. Saatavilla: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548068/
4. Colcrys (kolkisiini) pakkausseloste. Philadelphia, PA: AR Scientific, Inc.; 2009.
5. Kansallinen terveydenhuolto. Kuinka ja milloin ottaa kolkisiinia. 2. joulukuuta 2022. www.nhs.uk/medicines/colchicine/how-and-when-to-take-colchicine/. Accessed January 8, 2024.
6. Clinical Trials Arena. Lodoco (kolkisiini) sydän- ja verisuonitautien hoitoon, USA. 24. heinäkuuta 2023. www.clinicaltrialsarena.com/projects/lodoco-colchicine-cardiovascular-disease/?cf-view. Accessed November 21, 2023.
7. Virani SS, Newby K, Arnold SV, et ai. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA-ohjeet kroonista sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden hoitoon: American Heart Associationin/American College of Cardiologyn yhteiskomitean kliinisiä käytäntöjä käsittelevä raportti. J Am Coll Cardiol. 2023;82(9):833-955.
8. Lodoco (kolkisiini) pakkausseloste. Parsippany, NJ: Agepha Pharma USA, LLC; 2023.
9. Kolkisiini: lääketiedot. Julkaisussa: Lexicomp online. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023. https://online.lexi.com. Accessed January 8, 2024.
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et ai. Anti-inflammatorinen hoito kanakinumabilla ateroskleroottiseen sairauteen. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
11. Ilaris (kanakinumabi) pakkausseloste. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009.
12. Lou N. FDA hylkää kanakinumabin sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä. Medpage tänään. 2018. www.medpagetoday.com/cardiology/prevention/75811. Accessed December 14, 2023.
13. Tardif JC, Kouz S, Waters D, et ai. Pienen kolkisiiniannoksen teho ja turvallisuus sydäninfarktin jälkeen. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-2505.
14. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Pieniannoksinen kolkisiini sydän- ja verisuonitautien sekundaariseen ehkäisyyn. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410.
15. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et ai.; LoDoCo2-kokeilututkijat. Kolkisiini potilailla, joilla on krooninen sepelvaltimotauti. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
16. Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, et ai.; LoDoCo2-tutkijat. Pienen kolkisiiniannoksen vaikutus potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti: LoDoCo2-tutkimuksen perustelut, suunnittelu ja lähtötilanteen ominaisuudet. Olen Heart J. 2019; 218:46-56.
Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.
