Patologisen täydellisen vasteen rajoitukset sijaismerkkiaineena

FDA on käyttänyt korvaavia päätepisteitä tai markkereita, jotka ovat laboratoriomittauksia, röntgenkuvia, fyysisiä merkkejä tai muita toimenpiteitä, joiden uskotaan ennustavan kliinistä hyötyä, mutta jotka eivät itsessään ole kliinisen hyödyn mitta. hyväksymispolku. Tätä reittiä käytetään, kun katsotaan, että uusi lääke voi hoitaa vakavaa tilaa ja täyttää tyydyttämättömän lääketieteellisen tarpeen.

Korvausmarkkereiden luotettavuus on asetettu kyseenalaiseksi niiden kyvyn johdonmukaisesti ennustaa tuloksia kliinisen tutkimuksen tasolla. Tämä on erityisen ongelmallista silloin, kun kliinisesti merkityksellisen päätepisteen ja sen kyvyn kaapata hoidon koko vaikutus potilaan ja tutkimuksen välillä on ristiriita.

Yksi sellaisista rintasyövän (BC) tutkimuksissa käytetyistä korvikemarkkereista, joka on joutunut suuren tarkastelun kohteeksi, on patologinen täydellinen vaste (pCR), jonka FDA määrittelee 'invasiivisten jäännössyöpien, syövän puuttumiseksi hematoksyliinista ja eosiinista täydellisestä resektoidusta rintanäytteestä ja kaikista alueellisista imusolmukkeista neoadjuvanttisysteemisen hoidon päätyttyä'. pCR:tä on käytetty satunnaistetuissa, kontrolloiduissa uusadjuvanttitutkimuksissa, ja se on osoittanut vahvan yhteyden kliinisesti merkittäviin eloonjäämispäätepisteisiin, kuten sairaudesta vapaaseen eloonjäämiseen (DFS), kokonaiseloonjäämiseen (OS) ja pidentyneeseen eloonjäämiseen.

Valitettavasti kliinisen kokeen tiedot eivät ole yhtä vankat. Vuonna 2014 FDA myönsi, että tämä rajoitus johti tarkoituksenmukaisen assosioinnin puutteeseen koetasolla. Virasto yritti lievittää huolenaiheita toteamalla, että tämä johtui analysoitujen tutkimusten rajallisesta määrästä ja hoitovaikutusten vaatimattomasta jakautumisesta tutkimusten välillä, mitä he kuvailivat pieniksi eroiksi pCR-määrissä hoitoryhmien välillä, koska nämä tutkimukset koskivat pääasiassa vanhempia. sytotoksiset aineet.

Erityisessä viestintää julkaistu Journal of the American Medical Associate Oncology , tutkijat toimittivat kriittisen analyysin pCR:n vahvuuksista, heikkouksista ja vääristä tulkinnoista korvikemarkkerina neoadjuvanttihoidon tutkimuksissa varhaisessa eKr. Sen lisäksi, että he toivat esiin potilaan ja tutkimustason tulosten välisen eron, he yrittivät myös selittää syyn, miksi pCR:llä on rajallinen arvo korvikemarkkerina.

Niistä biologisista ja metodologisista hypoteeseista, joita on tarjottu selittämään pCFR:n, DFS:n ja OS:n välinen heikko yhteys tutkimustasolla, ovat seuraavat: että pCR mittaa hoidon vaikutusta vain primaariseen kasvaimeen eikä mikrometastaattiseen systeemiseen sairauteen; että kokeelliset hoidot lisäävät pCR-nopeutta vain potilailla, joilla on herkkä sairaus ja joilla olisi muuten ollut hyvä ennuste ja jotka eivät pysty voittamaan vastustuskykyä potilaiden kasvaimissa, joilla on huono ennuste; että ne potilaat, jotka eivät saavuta pCR:ää, saattavat silti saavuttaa vaikuttavan eloonjäämisedun saavuttamatta sijaismarkkeria; ja että potilaat saavat ylimääräisiä systeemisiä adjuvanttihoitoja, jotka voivat viime kädessä vaikuttaa potilaiden ennusteeseen, mukaan lukien ne, jotka eivät saavuta pCR:ää. Koska kaikki nämä hypoteesit eivät täysin ota huomioon kaikkia havaittuja eroja, on etsitty vaihtoehtoisia korvaavia päätepisteitä varhaisessa BC:ssä, jotka ovat luotettavampia ja tuottavat johdonmukaisia ​​tuloksia potilas- ja tutkimustasolla.

Ehdotettujen uusien korvaavien päätepisteiden joukossa ovat suuren patologisen vasteen (mPR) käyttö, joka on alle 10 % jäljellä olevista elintärkeistä kasvainsoluista; jäännössyöpätaakka (RCB), joka on jatkuva indeksi, joka kvantifioi jäännössairauden esiintymisen yhdistämällä patologiset löydökset primaarisesta kasvaimesta alueellisista imusolmukkeista; useiden korvaavien päätepisteiden käyttö (esim. pCR tai RCB ja taudin uusiutumistapahtumat); ja kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) käyttö. Tähän mennessä mPR:ää ja RCB:tä ei ole validoitu luotettaviksi BC:n korvikemarkkereiksi koetasolla. Korvauspäätepisteiden yhdistelmät voivat aiheuttaa epävarmuutta määritettäessä mittareita, kuten tapahtumaton eloonjääminen käytettyjen merkkien tarkkuuden vaihtelun vuoksi. ctDNA on lupaava siinä mielessä, että se voi hyödyntää tietoja suurelta osalta tutkimuspopulaatiota ja välttää jotkin pCR:n rajoitukset, kuten hoidon vaikutuksen primaarisiin kasvaimiin ja mikrometastaasseihin. Lisäksi se voidaan arvioida sarjassa seurannan aikana. Näitä etuja ovat mikrometastaasireaktion sieppaaminen ja leikkauksen jälkeisten hoitojen laimentavan vaikutuksen välttäminen. Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin ennen kuin mikään näistä mahdollisista korvikemarkkereista sisällytetään kliiniseen käytäntöön.

Farmaseutien tulee olla tietoisia korvikemarkkereiden käytön rajoituksista arvioidessaan hoidon arvoa potilailla, joilla on varhainen BC. Heidän tulee myös pysyä ajan tasalla viimeisimmistä yrityksistä tunnistaa luotettavia korvaavia päätepisteitä, jotka keräävät jatkuvasti tietoja potilas- ja kliinisen tutkimuksen tasolla.

Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.

« Napsauta tätä palataksesi rintasyöpäpäivitykseen.