Pioneer HIV-kapsidin estäjä

US Pharm . 2024;49(3):43-47.

TIIVISTELMÄ: Lenacapavir (Sunlenca) on ensimmäinen FDA:n hyväksymä lääke uudessa HIV-kapsidi-inhibiittoreiden luokassa, joka on tarkoitettu pitkälle kokeneille aikuisille, joilla on monilääkeresistentti HIV-1-infektio sen jälkeen, kun heidän nykyinen antiretroviraalinen hoito epäonnistuu. Se häiritsee HIV-kapsidin muodostumista, viruksen kokoamista ja vapautumista sekä ydinkuljetusta. Sen ainutlaatuinen resistenssiprofiili tarjoaa lupauksen potilaille, joilla on monilääkeresistentti HIV. Annostukseen kuuluu aloitus tableteilla ja ihonalainen injektio, jota seuraa ylläpitoannostus 6 kuukauden välein yhdessä muun antiretroviraalisen hoidon kanssa. Pistoskohdan reaktiot ja pahoinvointi ovat yleisimpiä sivuvaikutuksia. Sytokromi P4503A:n, P-glykoproteiinin ja UGT1A1:n vuorovaikutukset ovat merkittäviä.

Lenakapaviiri on uusi, luokkansa ensimmäinen HIV-kapsidin estäjä, jonka FDA hyväksyi 22. joulukuuta 2022, ja se on tarkoitettu kokeneemmille aikuisille, joilla on monilääkeresistentti HIV-1-infektio sen jälkeen, kun nykyinen antiretroviraalinen (ARV) -hoito epäonnistui resistenssin vuoksi. suvaitsemattomuudesta tai turvallisuusnäkökohdista. ¹

Lenacapavirin ainutlaatuinen vaikutusmekanismi ja resistenssiprofiili tarjoavat lupaavia potilaita, joilla ARV-hoitovaihtoehdot ovat loppuneet. Lääkettä annetaan optimoidulla tausta-ohjelmalla. ² Aloitusannos sisältää suun kautta otettavien tablettien ja SC-injektioiden yhdistelmän, jota seuraavat 6 kuukauden välein annettavat SC-injektiot, mikä tarjoaa potilaille kätevän annostelun.

HIV on infektio, joka asettaa merkittäviä kansanterveydellisiä haasteita maailmanlaajuisesti. Maailmanlaajuisesti CDC arvioi, että vuonna 2020 maailmassa on 38 miljoonaa HIV-tartunnan saanutta ihmistä. ³ Pelkästään Yhdysvalloissa noin 1,2 miljoonaa ihmistä elää HIV:n kanssa, ja vuonna 2019 raportoitiin lähes 37 800 uutta tapausta. HIV vaikuttaa enemmän tiettyihin väestöryhmiin, mukaan lukien homo- ja biseksuaaliset miehet, afroamerikkalaiset ja maan eteläisillä alueilla asuvat henkilöt. ⁴

HIV hyökkää kehon immuunijärjestelmään kohdentamalla CD4 T-soluja, jotka ovat välttämättömiä infektioiden ja sairauksien torjunnassa. ⁵ Virus voi tarttua suojaamattomassa yhdynnässä, saastuneiden neulojen tai ruiskujen kautta sekä tartunnan saaneelta äidiltä vauvalle synnytyksen tai imetyksen aikana. ⁶ HIV-infektion ensimmäiset oireet voivat muistuttaa flunssan kaltaisia ​​oireita, kuten kuumetta, väsymystä, kurkkukipua ja imusolmukkeiden turvotusta. ⁵ Nämä oireet voivat vaihdella, ja jotkut henkilöt eivät välttämättä koe oireita infektion alkuvaiheessa. HIV-infektio etenee kolmessa vaiheessa: akuutti vaihe, kliininen latenssivaihe ja hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS). Jos HIV-virusta ei hoideta, se heikentää vähitellen immuunijärjestelmää, mikä johtaa opportunistisiin infektioihin ja muihin vakaviin sairauksiin. Hallitsematon HIV voi johtaa AIDSiin. Henkilöllä, jolla on terve immuunijärjestelmä, CD4-solujen määrä on tyypillisesti 500 solua/mm ³ ja 1500 solua/mm ³ . ⁷ AIDS-diagnoosin saaneiden potilaiden CD4-solujen määrä on alle 200 solua/mm ³ ja/tai heillä on yksi tai useampi opportunistinen infektio CD4-solujen määrästä riippumatta. ⁵

HIV:n elinkaareen kuuluu useita vaiheita, joiden kautta virus saapuu CD4-soluihin ja saastuttaa ne ja käyttää CD4-solun entsyymejä replikoitumiseen (katso KUVIO 1 ). ⁸ HIV:n elinkaaren ymmärtäminen on ollut välttämätöntä viruksen replikaation pysäyttämiseen tähtäävien kohdistettujen hoitojen löytämisessä.

Nykyiset ARV-luokat ja HIV-elinkaari

FDA:n hyväksymät ARV-lääkkeet luokitellaan kahdeksaan farmakologiseen luokkaan, mukaan lukien nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI:t), ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI:t), proteaasi-inhibiittorit (PI:t), fuusioestäjät, CCR5-antagonistit, kiinnittymisen jälkeiset estäjät, integraasijuosteen siirron estäjät (INSTI) ), ja nyt uusi kapsidinestäjien luokka. ⁹

Ensimmäinen askel HIV:n elinkaaressa on kiinnittyminen ja sisäänpääsy. HIV kiinnittyy CD4-reseptoriin ja sitoutuu koreseptoreihin, CCR5 tai CXCR4, mikä helpottaa viruksen pääsyä soluun. CCR5-antagonistit estävät CD4-soluja ilmentämästä CCR5-koreseptoriaan, mikä estää HIV:tä pääsemästä CD4-soluun. Kiinnittymisen jälkeiset estäjät sitoutuvat isännän CD4-reseptoreihin ja estävät HIV:tä sitoutumasta CCR5- ja CXCR4-koreseptoreihin.

HIV:n elinkaaren toisen vaiheen aikana HIV-vaippa fuusioituu CD4-solukalvon kanssa, jolloin viruksen geneettinen materiaali pääsee isäntäsoluun. Fuusio-inhibiittori estää isäntä-CD4-solun kalvoa fuusioimasta HIV-vaipan kanssa. Tämän seurauksena HIV ei voi tunkeutua CD4-soluun.

Kolmas vaihe HIV:n elinkaaressa sisältää käänteisen transkription. Kun virus on isäntäsolun sisällä, se muuttaa RNA-genominsa DNA:ksi käänteiskopioijaentsyymin avulla. Tämä vaihe on ratkaisevan tärkeä virukselle integroidakseen geneettisen materiaalinsa isäntäsolun DNA:han. NRTI:t estävät HIV-entsyymin käänteiskopioijaentsyymin aiheuttamalla ketjun päättymisen viruksen DNA:han liittymisen jälkeen. NNRTI:t puolestaan ​​sitoutuvat suoraan entsyymiin ja estävät transkriptaasia.

Neljännessä vaiheessa virus-DNA integroituu isäntäsolun DNA:han entsyymiintegraasin avulla. Tämä integraatio mahdollistaa viruksen pysymisen lepotilassa tai replikoitua isäntäsolun mukana. INSTI:t estävät HIV:tä lisäämästä virus-DNA:ta isäntä-CD4-solun DNA:han estämällä integraasientsyymin toimintaa. Integraasin esto pysäyttää HIV:n replikaation.

HIV:n elinkaaren viides vaihe sisältää replikoinnin ja kokoamisen. Integroitu virus-DNA ohjeistaa isäntäsolua tuottamaan uutta virus-RNA:ta ja proteiineja. Nämä komponentit kootaan sitten uusiksi viruspartikkeleiksi. PI:t estävät entsyymin proteaasin ja estävät HIV:tä tekemästä itsestään uusia kopioita tartuttaakseen muita CD4-soluja.

HIV:n elinkaaren kuudes vaihe on kokoaminen. Uusi HIV-RNA siirtyy CD4:n pinnalle ja muodostuu ei-tarttuvaksi HIV:ksi.

HIV:n elinkaaren seitsemäs osa on orastava ja kypsyminen. Äskettäin muodostuneet viruspartikkelit irtoavat isäntäsolusta ja hankkivat vaipan isäntäsolukalvolta. Tämän prosessin aikana virus käy läpi kypsymisen, jonka aikana virusproteaasi pilkkoo pitkät virusproteiinit lyhyempiin, toiminnallisiin muotoihin.

Äskettäin vapautunut virus infektoi muita CD4 T-soluja ja jatkaa infektiosykliä. Tämä jatkuva infektio heikentää immuunijärjestelmää asteittain ajan myötä, mikä johtaa AIDSin kehittymiseen, jos sitä ei hoideta.

Ensilinjan ARV-hoito

Aiemmin ARV-hoitoa saamattomille potilaille, jotka eivät ole saaneet HIV-hoitoa ja joilla ei ole lähtötilanteen resistenssiä, ohjeissa suositellaan kahta NRTI-lääkettä yhdessä kolmannen aktiivisen ARV:n kanssa, mukaan lukien joko INSTI, NNRTI tai proteaasi-inhibiittori yhdessä kobisistaatin tai ritonaviirin kanssa. ovat farmakokineettisiä tehostajia, jotka tunnetaan myös tehosteina. ¹⁰ Ottaen huomioon ensilinjan hoitovaihtoehtojen laaja valikoima, tietyn potilaan hoito-ohjelman valintaan vaikuttavat tekijät, kuten teho, siedettävyys, pilleritaakka, annostiheys, lääkkeiden yhteisvaikutukset, resistenssi, komorbidit tilat, raskaus, saatavuus ja kustannus.

Lenakapaviirin käyttöaiheet ja kliininen profiili

Lenacapavir on ensimmäinen uudesta FDA:n hyväksymästä lääkeryhmästä nimeltä kapsidin estäjät HIV-1:n hoitoon. ² Tämä lääke on tarkoitettu potilaille, joita on hoidettu voimakkaasti ARV-lääkkeillä, jotka ovat kehittäneet resistenssin monille HIV-1-lääkkeille ja jotka epäonnistuvat nykyisessä ARV-hoitossaan lääkeresistenssin, intoleranssin tai turvallisuusnäkökohtien vuoksi.

Farmakologia/farmakokinetiikka

Lenakapaviiri on HIV-1-kapsiditoiminnan selektiivinen estäjä. Lääke häiritsee viruksen elinkaaren kolmea olennaista vaihetta: kapsidin kokoamista, viruksen kokoamista ja vapautumista sekä ydinkuljetusta. ² Lenakapaviiri sitoutuu HIV:n kapsidiproteiinin alayksikköihin, mikä häiritsee sen replikaatiota. Tämän seurauksena uudet viruspartikkelit ovat väärin muotoiltuja eivätkä voi enää replikoitua. Lenkapaviirin oraalinen hyötyosuus on vain 6–10 %, kun taas SC:n biologinen hyötyosuus on 100 %. T _max (aika, joka kuluu plasman enimmäispitoisuuden saavuttamiseen) on 4 tuntia suun kautta otettuna ja 77-84 päivää ihonalaisesti injektoituna. Näennäinen oraalinen jakautumistilavuus on 19 240 l ja SC näennäinen jakautumistilavuus on 9 500 - 11 700 l. Lenakapaviirin puoliintumisaika suun kautta on 10 - 12 päivää ja puoliintumisaika SC:ssä 8 - 12 viikkoa.

Annostelu ja hallinnointi

Lenacapavir on kaupallisesti saatavilla 300 mg:n tabletteina ja 463,5 mg:n/1,5 ml:n kerta-annoksen injektiopullona. ² Lenakapaviiria annetaan oraalisten tablettien ja SC-injektion yhdistelmänä aloitusannoksena, jonka jälkeen annetaan SC-ylläpitoannos 6 kuukauden välein. Siinä mainitaan kaksi FDA:n hyväksymää lenakapaviirin annostusvaihtoehtoa PÖYTÄ 1 . ² Lenacapavir-injektio on tarkoitettu annettavaksi vatsaan terveydenhuollon tarjoajan toimesta aseptista tekniikkaa noudattaen. Injektio on keltainen liuos, eikä sitä saa käyttää, jos liuos on värjäytynyt tai sisältää hiukkasia. Kun liuos on vedetty injektiopulloista, SC-injektio tulee antaa mahdollisimman pian potilaan vatsaan. Injektiosarjan osat ovat vain kertakäyttöisiä. Koko annokseen tarvitaan kaksi 1,5 ml:n injektiota. Annoksen muuttamista ei suositella munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vuoksi. Ihmisten tietoja lenakapaviirin käytöstä raskauden aikana ei ole. Terveydenhuollon tarjoajia kehotetaan rekisteröimään potilaat ARV-raskausrekisteriin, joka seuraa raskauden tuloksia henkilöillä, jotka ovat altistuneet lenakapaviirille raskauden aikana.

Resistanssi

Lääkeresistentit mutaatiot on dokumentoitu kaikille ARV-luokille, ja ne voivat heikentää merkittävästi ARV-hoidon tehokkuutta. ^yksitoista Kapsidigeenissä on tunnistettu useita mutaatioita, jotka liittyvät kapsidi-inhibiittoreiden vastustuskykyyn. Tärkeimmät mutaatiot, M66I ja Q67H, ovat ainutlaatuisia kapsidin estäjille. Mutaatiot, jotka tyypillisesti kehittyvät nykyisen ensilinjan hoidossa (NRTI:t yhdessä NNRTI:n, PI:n tai INSTI:n kanssa), ovat erilaisia ​​kuin ne, jotka kehittyvät kapsidinestäjien kanssa. ¹² Lenakapaviiri on täysin aktiivinen resistenttejä muunnelmia vastaan, joissa on NRTI-, NNRTI-, PI- ja INSTI-geenimutaatioita, joten se on käyttökelpoinen vaihtoehto raskaasti esihoidetuille potilaille, joilla on monilääkeresistentti HIV-1-infektio. Potilaille, jotka eivät ole sitoutuneet lenakapaviiriin, vaihtoehtoinen, täysin estävä ARV-hoito tulee aloittaa viimeistään 28 viikon kuluttua viimeisestä lenakapaviiri-injektiosta virusresistenssin kehittymisen mahdollisuuden vähentämiseksi. ²

Haittavaikutukset

Pistoskohdan reaktiot (ISR) (65 %) ja pahoinvointi (4 %) ovat lenakapaviirin yleisimmät sivuvaikutukset. ISR-oireita ovat turvotus, epämukavuus, punoitus, ihon kovettuminen, pienet massat tai kyhmyt ja kutina. ² Pistoskohdan kyhmyjen ja kovettumien häviäminen voi kestää kauemmin kuin muiden ISR-oireiden häviäminen. Kliinisissä tutkimuksissa 30 % kyhmyistä ja 13 % kovettumista (10 % ja 1 % potilaista), jotka liittyivät ensimmäiseen lenakapaviiriinjektioon, eivät olleet täysin parantuneet 553 päivän seurannan mediaanien jälkeen. Useimmat kyhmyt ja kovettumat injektiokohdassa tuntuivat, mutta eivät näkyvissä, ja niiden enimmäiskoko vaihteli 1 cm:stä 4 cm:iin. ²

Useimmilla potilailla oli lieviä (aste 1, 44 %) tai kohtalaisia ​​(aste 2, 17 %) ISR-oireita. Neljällä prosentilla oli vaikea (3. asteen) ISR (punoitus, kipu, turvotus), joka hävisi 15 päivässä. Yli 1 %:lla koehenkilöistä raportoidut ISR-oireet olivat turvotus (36 %), kipu (31 %), eryteema (31 %), kyhmy (25 %), kovettuma (15 %), kutina (6 %), ekstravasaatio (3) %) ja massa (3 %). 1 %:lla koehenkilöistä raportoituja ISR-oireita olivat epämukavuus, hematooma, turvotus ja haavauma. ²

Huumeiden väliset vuorovaikutukset

Lenakapaviiri on kohtalainen sytokromi P450 3A:n (CYP3A) estäjä ja P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja UGT1A1 . ^2.13 Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A:n indusoijia, voivat alentaa lenakapaviirin pitoisuuksia plasmassa. Näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä ei suositella. Vahvat CYP3A:n estäjät, kytketty P-gp ja UGT1A1 estäjiä ei tule ottaa lenakapaviirin kanssa, koska ne voivat lisätä merkittävästi lääkkeen plasmapitoisuutta. Lenakapaviiri saattaa suurentaa suurelta osin CYP3A:n kautta metaboloituvien lääkkeiden altistumista, jotka aloitetaan 9 kuukauden sisällä viimeisen lenakapaviirin ihonalaisesta annoksesta pitkän puoliintumisajan vuoksi.

Kustannus

Aloitusannosvaihtoehtojen keskimääräinen tukkuhinta vaihtelee 3 900 dollarista 4 875 dollariin, ja kukin 6 kuukauden SC-annos on 23 400 dollaria. ¹⁴ Potilaiden todelliset kustannukset riippuvat heidän vakuutusturvastaan, korvauksistaan ​​ja valmistajan taloudellisesta tuesta.

Farmaseutin rooli

Lenakapaviirin ainutlaatuinen annostelu ja antotapa ovat tärkeitä neuvoja. Apteekkien tulee neuvoa potilaita ottamaan lenakapaviiritabletteja vain aloitusvaiheessa ja ruoan kanssa tai ilman. ² Terveydenhuollon tarjoaja antaa SC-ylläpitoannostuksen 6 kuukauden (24 viikon) välein. On tärkeää, että potilaat pitävät ajanvarauksen terveydenhuollon tarjoajan kanssa saadakseen ylläpitopistokset ajoissa. Jos viimeisestä injektiosta on kulunut yli 28 viikkoa ja on kliinisesti tarkoituksenmukaista jatkaa lenakapaviirin antamista, potilaiden on aloitettava hoito uudelleen oraalisilla tableteilla ja ihonalaisilla injektioilla päivästä 1 alkaen käyttäen joko aloitusannostusvaihtoehtoa 1 tai 2 ( PÖYTÄ 1 ). ² Apteekkien tulee neuvoa potilaita, että lenakapaviiri pysyy heidän elimistössään jopa 9 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Jos potilaat lopettavat lenakapaviirin käytön, heidän tulee ilmoittaa asiasta terveydenhuollon tarjoajalle ennen minkä tahansa muun lääkkeen aloittamista, lopettamista tai annoksen muuttamista, koska lenakapaviirin kanssa voi esiintyä useita lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Kasviperäiset tuotteet voivat myös olla vuorovaikutuksessa ARV-lääkkeiden kanssa, ja niitä tulee välttää. Potilaita on myös neuvottava, että lenakapaviiria annetaan yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa heidän aikaisemman ARV-hoidon ja resistenssimutaatioiden esiintymisen perusteella. Vaikka lenakapaviirin ylläpitoannostus annetaan vain 6 kuukauden välein, he saattavat silti ottaa muita ARV-lääkkeitä päivittäin. Kaikkien ARV-lääkkeiden noudattaminen on välttämätöntä viruksen suppression saavuttamiseksi, immuunijärjestelmän säilyttämiseksi ja resistenssin kehittymisen estämiseksi.

Yhteenveto

Lenakapaviiri on edelläkävijä uudessa HIV-kapsidin estäjien luokassa. Se on erittäin tehokas ja pitkävaikutteinen, ja sillä on ainutlaatuinen resistenssiprofiili, mikä tekee siitä käyttökelpoisen hoitovaihtoehdon raskaasti esihoidetuille potilaille, jotka ovat kehittäneet resistenttejä mutaatioita muille ARV-lääkkeille. Lääkettä annetaan aluksi tablettien ja SC-injektion yhdistelmänä, minkä jälkeen annetaan sopiva SC-annostus 6 kuukauden välein. Lenacapavirin yleisimmät sivuvaikutukset ovat ISR:t ja pahoinvointi. Lenakapaviirilla on mahdollisuus useisiin ja merkittäviin lääkeinteraktioihin CYP3A:n, P-gp:n ja CYP3A:n välityksellä UGT1A1 . Lenacapavir on ensimmäinen lääke uudessa lääkeluokassa, joka on kohdistettu kolmelle eri osa-alueelle HIV:n elinkaaressa ja tarjoaa lupauksen HIV-tartunnan saaneille ihmisille.

VIITTEET

1. FDA. FDA hyväksyy uuden HIV-lääkkeen aikuisille, joilla on rajoitetut hoitomahdollisuudet. 22. joulukuuta 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-hiv-drug-adults-limited-treatment-options. Accessed August 4, 2023.
2. Sunlencan (lenakapaviirin) tuotetiedot. www.gilead.com/-/media/files/pdfs/medicines/hiv/sunlenca/sunlenca_pi.pdf. Accessed August 4, 2023.
3. CDC. HIV: tilastojen yleiskatsaus. 10. elokuuta 2022. www.cdc.gov/hiv/statistics/overview/index.html#:~:text=Worldwide%2C%20there%20were%20about%201.5,AIDS%2Drelated%20illnesses%20in%202020. Accessed August 4, 2023.
4. CDC. HIV: perustilastot. 22. toukokuuta 2023. www.cdc.gov/hiv/basics/statistics.html. Accessed August 4, 2023.
5. CDC. Tietoja HIV:stä/aidsista. 30. kesäkuuta 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/whatishiv.html. Accessed August 4, 2023.
6. CDC. HIV-tartuntatavat. 4. maaliskuuta 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/hiv-transmission/ways-people-get-hiv.html. Accessed August 4, 2023.
7. Battistini Garcia SA, Guzman N. Hankitun immuunikatooireyhtymän CD4+-määrä. StatPearls Publishing [Internet]. 8. elokuuta 2022. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513289/. Accessed August 4, 2023.
8. NIH. HIV:n elinkaari. HIVInfo.NIH.gov. 4. elokuuta 2021. https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/hiv-life-cycle. Accessed August 4, 2023.
9. HIV/AIDS-sanasto. Huumeiden luokka. Kliininen infoHIVgov. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/glossary/drug-class. Accessed August 4, 2023.
10. Paneeli antiretroviraalisista ohjeista aikuisille ja nuorille. Ohjeet antiretroviraalisten aineiden käyttöön aikuisille ja nuorille, joilla on HIV. Terveyden ja henkilöstön laitos. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv. Accessed September 19, 2023.
[PubMed] 11. Wensing A, Calvez C, Ceccherini-Silberstein F, et ai. Vuoden 2022 päivitys HIV-1:n lääkeresistenssimutaatioista. IAS-USA. Top Antiv Med. 2022;30(4):559-574.
12. Sunlenca. www.sunlencahcp.com/. Accessed August 4, 2023.
13. NIH. SUNLENCA-lenakapaviirinatriumtabletti, kalvopäällysteinen; SUNLENCA-lenakapaviirinatriumsarja. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e5652804-29c4-40d7-aeb2-0142ed2a7b5b. Accessed August 4, 2023.
14. Punainen kirja. Micromedex (sähköinen versio), IBM Watson Health -tiedot. www.micromedexsolutions.com/. Accessed August 4, 2023.

Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.