Suoliston mikrobiotan ja yleisten sydän- ja verisuonilääkkeiden väliset vuorovaikutukset
US Pharm. 2023;48(2):18-21.
TIIVISTELMÄ: Ihmisen mikrobiomi koostuu erilaisista bakteereista, sienistä, alkueläimistä ja viruksista, jotka voivat vaikuttaa suun kautta nautittuihin lääkkeisiin tai joihin ne voivat vaikuttaa. Erityisesti maha-suolikanavan mikro-organismit voivat aktivoida, inaktivoida tai muuttaa suun kautta otettavat lääkkeet myrkyllisiksi metaboliiteiksi, mikä johtaa lääkkeiden biologisen hyötyosuuden muutoksiin, mikä voi vaikuttaa potilaan hoitoon. Farmakomikrobiomiikka, suhteellisen uusi tiede, joka liittyy mikrobiotan ja sairauksien hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden välisiin vuorovaikutuksiin, voi olla ratkaisevan tärkeää potilaan vasteiden vaihteluiden ymmärtämisessä näihin lääkkeisiin. Tietyt suolistomikrobit vaikuttavat erityisesti useiden yleisten sydän- ja verisuonilääkkeiden farmakokinetiikkaan. Suoliston mikrobiomin ja sydän- ja verisuonilääkkeiden välisen monimutkaisen suhteen tutkiminen edistää tietä kohti lääkityshoidon personointia, jotta saavutettaisiin myönteisiä terveysvaikutuksia kaikille potilaille.
Mikro-organismeja, jotka ovat niin pieniä, että ne ovat näkymättömiä paljaalla silmällä, on lähes kaikissa ihmiskehon osissa, mukaan lukien maha-suolikanava, iho ja keuhkot. Näitä mikrobiota kutsutaan usein 'näkymättömäksi elimeksi', koska ne ovat osittain vastuussa ruuansulatuksesta, vitamiinisynteesistä, suojautumisesta taudinaiheuttajia vastaan ja muista hyödyllisistä vaikutuksista. Terve mikrobiota – joka sisältää enemmän mikrobisoluja kuin sen asuttama ihmiskeho – sisältää laajan valikoiman erilaisia bakteereja, sieniä, alkueläimiä ja viruksia, ja sen koostumusta muokkaavat kaikki elämän osa-alueet, mukaan lukien maantiede ja ruokavalio. 1 Vaikka tieto ihmisen mikrobiomista muodostavasta mikrobiosta on peräisin 1880-luvun puolivälistä, järjestelmällisiä tutkimuksia mikrobien ja isäntäsuhteiden suhteista tehtiin vasta suhteellisen hiljattain, uusien genomianalyysitekniikoiden leviämisen jälkeen. Yksi näistä nousevista opintoaloista, farmakomikrobiomiikka , tutkii ihmisen mikrobiotan ja sairauden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden välisiä vuorovaikutuksia. 1
On osoitettu, että erityisesti suoliston mikrobiomi voi vaikuttaa moniin yleisesti määrättyihin lääkkeisiin tai niihin voi vaikuttaa. 2 Suun kautta annettavat lääkkeet kulkevat ruoansulatuskanavan pituudelta ennen kuin ne saavuttavat suolistossa, jossa ne lopulta imeytyvät systeemiseen verenkiertoon. Kuten näkyy KUVIO 1 Ruoansulatuskanavan mikro-organismit voivat aktivoida, inaktivoida tai jopa muuttaa suun kautta otettavat lääkkeet myrkyllisiksi metaboliiteiksi, mikä johtaa lääkkeiden biologisen hyötyosuuden muutoksiin, jotka voivat vaikuttaa potilaan hoitoon. 3-8 Yleisesti käytetyt lääkkeet vaikuttavat myös mikrobiomin runsauteen ja monimuotoisuuteen, mikä vaikuttaa ruoansulatukseen, vitamiinisynteesiin ja muuhun.
Mikrobiootan tiedetään vaikuttavan monien yleisten sydän- ja verisuonilääkkeiden farmakokinetiikkaan. Länsimaisella ruokavaliolla, joka sisältää tyypillisesti runsaasti prosessoituja elintarvikkeita, on taipumus lisätä potilaan riskiä sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin; Lisäksi se liittyy suoraan dysbioosiin tai normaalin suoliston mikrobiotan häiriintymiseen. 9 Länsimaisen ruokavalion, dysbioosin ja sydän- ja verisuonitautien yleisyyden vuoksi sydän- ja verisuonilääkkeet ovat jatkuvasti olleet eräitä yleisimpiä lääkkeitä Yhdysvalloissa. Siksi sydän- ja verisuonilääkkeiden farmakomikrobiomiikan tuntemus voi olla ratkaisevan tärkeää potilaan vasteiden vaihteluiden ymmärtämiseksi näihin lääkkeisiin.
Amlodipiini ja nifedipiini
Amlodipiini ja nifedipiini ovat kalsiumkanavan salpaajia, joita käytetään verenpainetaudin hoitoon. Suoliston mikro-organismien hapetusreaktiot biotransformoivat nämä aineet inaktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka sitten erittyvät ulosteisiin. 4 Vaikka monet potilaat saavuttavat näillä lääkkeillä terapeuttisen vaikutuksen huolimatta siitä, että osa annoksesta on inaktivoitunut bakteerien kautta, viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat tunnistaneet joitain yleisiä tilanteita, jotka voivat vaikuttaa näiden lääkkeiden yleisiin hoitomenetelmiin.
Yoo ja kollegat tutkivat yhdessä tutkimuksessa amlodipiinin ja ampisilliinin yhteiskäyttöä selvittääkseen, kuinka antibioottihoito vaikuttaa suoliston mikrobiomiin ja amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Kun antibiootteja annettiin amlodipiinin kanssa, suoliston mikrobiomin biotransformaatiovaikutus heikkeni ja amlodipiinin systeeminen hyötyosuus lisääntyi. 4 Amlodipiinin imeytymisnopeus ja laajuus lisääntyivät merkittävästi, kun ampisilliinia annettiin samanaikaisesti, koska suoliston mikrobiomi oli heikentynyt ja deaktivoi lääkettä epätodennäköisemmin. Tämä vaikutus piti paikkansa, kun käytettiin muita antibioottiluokkia, kuten tetrasykliinejä, makrolideja ja kefalosporiineja. 4 Vaikka tämän yhteisvaikutuksen suuruutta ja kliinistä vaikutusta on vaikea määrittää, saattaa olla tärkeää seurata potilaita sen varmistamiseksi, ettei yliterapeuttisia vaikutuksia, kuten hypotensiota, esiinny, koska amlodipiinin biologinen hyötyosuus lisääntyy, kun sitä annetaan samanaikaisesti tiettyjen antibioottien kanssa.
Zhang ja kollegat tutkivat korkeuden mahdollisia vaikutuksia hypoksiaan ja suoliston mikrobien monimuotoisuuteen ja aktiivisuuteen. 3 Tietäen, että suoliston mikrofloora inaktivoi nifedipiiniä, tutkijat simuloivat korkealla sijaitsevaa, vähän happipitoista ympäristöä ja seurasivat läsnä olevien mikro-organismien määrää sekä niiden bioaktiivisuutta. Hypoksinen ympäristö johti määrän vähenemiseen Enterobakteerit , gram-negatiivinen sauva, joka on suolen mikrobiomin normaali osa ja yksi organismeista, jotka ovat vastuussa tästä metabolisesta deaktivoitumisesta. 3 Tutkijat olettivat, että näiden organismien harvempi esiintyminen voisi tarkoittaa nifedipiinin korkeampaa biologista hyötyosuutta, millä voi olla merkittäviä vaikutuksia matkustajiin, jotka siirtyvät nopeasti matalalta korkealle. 3
Diltiazem
Diltiatsemi on ei-dihydropyridiini-kalsiumkanavan salpaaja, jota käytetään verenpainetaudin ja angina pectoriksen hoidossa. Tämä sydänlääke metaboloituu maksassa sekä CYP3A4:n että CYP2D6:n välityksellä kahdeksi aktiiviseksi metaboliitiksi, desasetyylidiltiatseemiksi ja desmetyylidiltiatseemiksi. 5 Viimeaikaisessa tutkimuksessa Zimmermann ja kollegat tunnistivat ihmisen suolistossa bakteerin, joka sisältää myös entsyymejä, jotka metaboloivat diltiatseemia näiksi kahdeksi aktiiviseksi metaboliitiksi. 5 Mikro-organismi, Bacteroides thetaiotaomicron, saattaa käyttää näitä entsyymejä tiettyjen sokereiden deasetyloimiseen osana normaalia ruoansulatusprosessia, mikä tarkoittaa, että vaikutukset diltiatseemiin ovat satunnaisia. 10 Se, kuinka paljon suoliston mikrobiomi vaikuttaa diltiatseemin farmakologisiin vaikutuksiin verenpaineeseen tai sykeen, ei ole tiedossa, mutta on selvää, että emolääkkeen ja sen vähemmän aktiivisten metaboliittien pitoisuuteen seerumissa vaikuttaa B thetaiotaomikronia suolistossa, kun tämä organismi on läsnä. 10
Aspiriini
Vaikka monet ihmiset nauttivat päivittäisestä kahvikupistaan, useimmat heistä eivät todennäköisesti tiedä, kuinka kahvi vaikuttaa suoliston mikrobiomiin, erityisesti suhteessa aspiriiniin. Kimin ja kollegoiden tekemässä prospektiivitutkimuksessa kahvipapuuutteen antaminen muutti suoliston bakteerien biologista monimuotoisuutta, mikä johti bakteerien määrän kasvuun. Lactobacillaceae ja Muribaculaceae eliöiden suolistossa ja väheneminen Proteobakteerit , Helicobacteriaceae , ja Bacteroidaceae pitoisuudet. 6 Tutkijat arvioivat myös aspiriinin pitoisuuksia veressä hiirillä sekä aikuisilla miehillä, joita hoidettiin kahvipapuuutteen ja aspiriinin yhdistelmällä. Suolistobakteerit hydrolysoivat aspiriinia ionisoituneeseen muotoon, joka imeytyy vähemmän todennäköisesti suolistossa, mutta koska kahvipapuuute heikentää suoliston mikrobien toimintaa, kahvi-aspiriini-yhdistelmä johti ionisoimattoman, erittäin biologisesti saatavan lääkkeen pitoisuuksien lisääntymiseen (absoluuttinen lisäys imeytyminen oli kuitenkin hyvin pieni). 6
Mielenkiintoista on, että sydän- ja verisuonikäyttönsä lisäksi aspiriini voi myös antaa suojaavan vaikutuksen paksusuolen syöpää vastaan moduloimalla suolistoflooraa. Tulokset Prizmentin ja kollegoiden pilottitutkimuksesta, satunnaistetusta, kontrolloidusta 50 potilaan tutkimuksesta osoittivat, että 6 viikon aspiriinihoitoon liittyi lisääntynyt määrä Akkermansia organismeja, jotka on yhdistetty parantuneeseen selviytymiseen ja syövän vastaisiin immuunivasteisiin potilailla, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpä. yksitoista Aspiriini alensi myös pitoisuuksia Parabacteroides ja halusi jotka ovat tyypillisesti lisääntyneet näillä potilailla. yksitoista
Statiinit
Statiinilääkeluokan tiedetään estävän kolesterolia syntetisoivaa entsyymiä 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasia, jota esiintyy ihmisissä ja tietyissä bakteeri-organismeissa, kuten esim. Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium . Vuorovaikutukset statiinien, sappihappoaineenvaihdunnan, kolesterolisynteesin ja suoliston mikrobiomin välillä ovat melko monimutkaisia; siksi ne ovat olleet monien viimeaikaisten tutkimusten kohteena. Tärkeää on, että tietyt suoliston mikrobiot (mukaan lukien hyvin tutkitut probioottikannat, kuten esim. Lactobacillus ja Bifidobakteeri ) ovat tärkeitä lähteitä entsyymiryhmälle, joka tunnetaan nimellä sappisuolahydrolaasit (BSH). 12 Maksa syntetisoi sappisuoloja kolesterolista, minkä jälkeen suoliston mikrobiomi metaboloi ne useiksi sappisuolajohdannaisiksi, jotka sitten imeytyvät ja metaboloituvat edelleen maksassa, jolloin syntyy suuri, monipuolinen monimutkaisten sappisuolojen joukko, joka auttaa ruoansulatusta ja voi suojata haitallisilta organismeilta, kuten Clostridium difficile . 12 Koska LDL-kolesterolipitoisuudet korreloivat käänteisesti kiertävien sappihappojen kanssa, on oletettu, että statiinien kolesterolia alentava vaikutus voi olla yhteydessä bakteereja sisältävien BSH:iden, kuten esim. Lactobacillus . Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 127 osallistujaa, hoito probiootilla Lactobacillus reuteri on osoitettu vähentävän merkittävästi LDL-kolesterolipitoisuuksia. 13
Statiineista ainutlaatuisesti lovastatiini on aihiolääke, jonka suoliston mikrobiomin on metaboloitava suljetusta gamma-laktonirenkaasta beeta-hydroksihapon avoimen renkaan muotoon, jotta se olisi aktiivinen. 7 Yoo ja kollegat tutkivat lovastatiinin bioaktivaation heikkenemistä suoliston mikrobiomissa antibiooteilla hoidetuilla rotilla, joille annettiin useita erilaisia antibiootteja, mukaan lukien ampisilliini ja laajakirjoinen antibioottiseos, joka koostui kefadroksiilista, oksitetrasykliinistä ja erytromysiinistä. 7 Lovastatiinin aktiivisen metaboliitin pitoisuus oli noin 60 % pienempi antibiooteilla hoidetuilla rotilla kuin kontrollirotilla, joille ei annettu antibiootteja. 7 Nämä tulokset viittaavat siihen, että antibiootit voivat heikentää lovastatiinin tehoa häiritsemällä suoliston mikrobiomin aihiolääkkeen bioaktivaatiota.
Kun otetaan huomioon, kuinka mikrobiomi vaikuttaa suoraan lovastatiinin farmakokinetiikkaan ja kuinka statiiniluokka vähentää tiettyjen bakteerilajien määrää ja siten moduloi sappihappoaineenvaihduntaan osallistuvia entsyymejä, tekee ilmeiseksi, että yleisimmät kolesterolia alentavat lääkkeet vaikuttavat myös potilaiden kriittiseen suoliston mikrobiotaan. ja heidän sydän- ja verisuoniterveytensä. 7.13 Suoliston mikrobiomin ja sydän- ja verisuonilääkkeiden, mukaan lukien kolesterolia alentavien hoitojen, välisten monimutkaisten suhteiden tutkimista tulisi jatkaa.
Digoksiini
Digoksiini on sydämen glykosidi, jota käytetään eteisvärinän ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon. 1920-luvulla tiedemiehet havaitsivat ensimmäisen kerran, että jotkut digoksiinia käyttävistä ihmisistä erittivät inaktiivista metaboliittia dihydrodigoksiinia, joka muodostuu laktonirenkaan ei-fysiologisen pelkistyksen seurauksena. 8 Viime aikoina tutkimukset ovat tunnistaneet tietyn suolistobakteerikannan hidas eggerthella tämän aineenvaihduntaprosessin ainoana mahdollisena lähteenä in vivo. 8.14 Tämä ilmiö vaikuttaa arviolta 10 prosenttiin digoksiinipotilaista, jolloin yksilön suolistofloora inaktivoi suuren osan suun kautta annetusta digoksiiniannoksesta. Lindenbaumin ja kollegoiden suorittamassa tutkimuksessa antibioottihoito esti tätä deaktivaatioprosessia, mikä johti lähes kaksinkertaiseen seerumin digoksiinipitoisuuden nousuun. viisitoista
Sen lisäksi, että määritetään tietty kanta ja hidas Tästä aineenvaihduntaprosessista vastuussa oleva Haiser ja kollegat havaitsivat, että ravinnon aminohappo arginiini vähensi digoksiinin inaktivaatiota. 8 Arginiini on välttämätön kasvulle ja hidas ja hiirimalleissa arginiinin lisäys näytti tehostavan organismin kasvua samalla kun se esti sen metabolista digoksiinin deaktivoitumista. 8 Tutkijat väittivät, että suoliston mikrobiomin vaikutuksia koskevat tutkimukset saattavat jonain päivänä antaa tietoa tarkkuuslääketieteelle ohjaamalla ruokavalioon tai lisäravinteisiin perustuvia interventioita, jotka kohdistuvat suolistoflooran muutoksiin. 8
Varfariini
Antikoagulantti varfariini on K-vitamiinin antagonisti, joka tunnetaan hyvin kapeasta terapeuttisesta indeksistään ja tiiviin terapeuttisen seurannan tarpeesta. Varfariinia käyttäville potilaille tärkeitä organismeja ovat mm Escherichia coli ja Shigella lajeja, joilla molemmilla näyttää olevan keskeinen rooli menakinonin eli K-vitamiinin biosynteesissä 2 . 16 Wangin ja kollegoiden tutkimuksessa havaittiin positiivinen korrelaatio ulosteen K-vitamiinin määrän ja sen määrän välillä Escherichia-Shigella yksilön suoliston mikrobiomissa. 2 Koska suurempi määrä näitä organismeja johtaa suurempaan K-vitamiinin tuotantoon, nämä potilaat voivat kokea heikentyneen vasteen varfariinihoitoon. Sitä vastoin runsaasti suolistomikrobia Enterococcus liittyi alhaisiin K-vitamiinipitoisuuksiin ulosteessa ja lisääntyneeseen vasteeseen varfariinihoitoon. 2 Koska varfariinin ali- tai yliannostus voi johtaa vakaviin potilasvaikutuksiin, mikrobiomien vaihtelun vaikutuksia K-vitamiinin synteesiin tulee tutkia tarkemmin keinona arvioida yksittäisten potilaiden vastetta varfariinihoitoon.
Amiodaroni
Rytmihäiriötä estävää ainetta amiodaronia käytetään usein kammiotakykardian ja -värinän hoitoon; Kuitenkin tämän lääkkeen kapeasta terapeuttisesta indeksistä johtuen amiodaronin ylialtistuminen on aiheuttanut elintoksisuutta. Matuskova ja kollegat osoittivat, että rotat antoivat probioottia, joka sisälsi tietyn kannan E coli Nissle 1917:n plasman amiodaronipitoisuudet olivat jopa 1,4 kertaa korkeammat kuin kontrollirotilla, jotka saivat joko suolaliuosta tai ei-probioottista kantaa. E coli . 17 Tämän spesifisen organismin lisääntyneen biologisen hyötyosuuden tarkkaa syytä ei ole tunnistettu, mutta lääkkeen lisääntynyt imeytyminen systeemiseen verenkiertoon on uskottava selitys. Tämän lisääntyneen imeytymisen teoriat sisältävät 1) paikallisen pH:n laskun, jonka välittävät mikro-organismit, jotka ionisoivat ja helpottavat amiodaronin imeytymistä limakalvokerroksen läpi, ja 2) tietyn amiodaronin sisäänottoa välittävän solukalvon kuljettajan ilmentymisen lisääntyminen. 17 Kuten varfariinin kohdalla, amiodaronin kapea terapeuttinen indeksi ja haittavaikutukset tekevät siitä ratkaisevan tärkeän ymmärtää paremmin mikrobiotan vaikutusta tähän lääkkeeseen.
Johtopäätös
Jokaisella ihmisellä on yksilöllinen suoliston mikrobiomi, jota voidaan muuttaa monilla asioilla, kuten ruokavaliolla, ympäristöllä ja sydän- ja verisuonilääkkeillä. On käymässä ilmeiseksi, että yleisesti käytetyt sydän- ja verisuonilääkkeet ovat yhteydessä ihmisen 'näkymättömään elimeen' lukuisilla ja arvaamattomilla tavoilla. Tässä viitatut tutkimukset kuvaavat varhaisia todisteita siitä, että potilaan mikrobiomi vaikuttaa suoraan lääkkeiden farmakokinetiikkaan, aivan kuten lääkkeet muuttavat monentyyppisten ihmisen ruoansulatuskanavan mikro-organismien pitoisuuksia. Suoliston mikrobiomin ja sydän- ja verisuonilääkkeiden välisen monimutkaisen suhteen tutkiminen edistää tietä kohti lääkityshoidon personointia positiivisten terveysvaikutusten saavuttamiseksi kaikille potilaille.
VIITTEET
1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. Ihmisen mikrobiomiprojekti, henkilökohtainen lääketiede ja farmakomikrobiomiikan synty. Curr Pharmacogenomics Personalised Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X, et ai. Suoliston mikrobit, Enterococcus ja Escherichia-Shigella , vaikuttavat sydänläppäkorvauspotilaiden vasteeseen antikoagulanttivarfariinille. Pharmacol Res . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y, et ai. Tasannehypoksia heikentää suolistoflooran metabolista aktiivisuutta nifedipiinin biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi. huumetoimitus. 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Suun kautta annettavien antibioottien vaikutukset amlodipiinin biologiseen hyötyosuuteen: suoliston mikrobiotan välittämä lääkevuorovaikutus. J Hypertensistä . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Ihmisen mikrobiomin lääkeaineenvaihdunnan kartoitus suolistobakteerien ja niiden geenien avulla. Luonto. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. Kahvin nauttiminen lisää aspiriinin imeytymistä hiirillä muokkaamalla suoliston mikrobiomia. Pharmaceutics. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV, et ai. Lovastatiinin ja antibioottien väliset suoliston mikrobiot-välitteiset lääkevuorovaikutukset. Drug Metab Dispos. 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Mekaaninen käsitys digoksiinin inaktivaatiosta hidas eggerthella lisää ymmärrystämme sen farmakokinetiikasta. Suoliston mikrobit . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. Länsimainen ruokavalio-mikrobiomi-isäntävuorovaikutus ja sen rooli aineenvaihduntasairauksissa. Ravinteet. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW, et ai. Suoliston mikrobien diltiatseemia metaboloivan entsyymin rakenne viittaa mahdolliseen substraatin sitoutumismuotoon. Biochem Biophys Res Commun . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC, et ai. Satunnaistettu kliininen tutkimus: oraalinen aspiriini 325 mg päivässä vs. lumelääke muuttaa suoliston mikrobikoostumusta ja bakteeritaksoneja, jotka liittyvät paksusuolen syövän riskiin. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O'Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Sappisuolahydrolaasit: sappihappoaineenvaihdunnan ja isännän ja mikrobien ylikuulumisen portinvartijat maha-suolikanavassa. PLoS Patog. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Kolesterolin alentaminen ja sterolien imeytymisen estäminen Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Digoksiinia inaktivoivat bakteerit: tunnistaminen ihmisen suolistofloorassa. Tiede. 1983; 220(4594):325-327.
[PubMed] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr, et ai. Digoksiinin inaktivointi suolistoflooran toimesta: kumoaminen antibioottihoidolla. N Engl J Med. 1981; 305(14): 789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Menakinonin (K2-vitamiini) biosynteesi: todisteita siitä, että Escherichia coli menD geeni koodaa sekä 2-sukkinyyli-6-hydroksi-2,4-sykloheksadieeni-1-karboksyylihapposyntaasi- että alfa-ketoglutaraattidekarboksylaasiaktiivisuuksia. J Bakteriol . 1992; 174(24):8111-8118.
17. Matuskova Z, Anzenbacherova E, Vecera R, et ai. Probiootin anto voi muuttaa lääkkeen farmakokinetiikkaa: E. coli Nissle 1917:n vaikutus amiodaronin imeytymiseen rotilla. PLoS One. 2014;9(2):e87150.
Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.
