Vaikeat huumeiden aiheuttamat neurologiset häiriöt
US Pharm
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Lääkkeiden aiheuttamat neurologiset häiriöt voivat johtua tahattomista (iatrogeenisistä) tai odottamattomista vaikutuksista keskushermostoon (CNS). Usein toksisuusmekanismi on lääkkeen farmakologian laajennus. Nämä häiriöt sisältävät laajan valikoiman tiloja; vakaviksi katsotut vaativat pääsyn teho-osastolle. Oireiden erottaminen toisistaan ja taudin aiheuttajan tunnistaminen ovat olennaisia hoidon kannalta. Tässä artikkelissa keskitytään keskusteluun serotoniinioireyhtymästä (SS), neuromuskulaarisesta maligniin oireyhtymästä (NMS), maligniin hypertermiaan (MH), posterioriseen palautuvaan enkefalopatiaan (PRES) ja kohtauksiin – joita kaikkia pidetään vakavina.
Serotonin Syndrome
SS on vakava, lääkkeiden aiheuttama toksidrooma, joka aiheuttaa sentraalista ja perifeeristä intrasynaptista serotoniinin hyperaktiivisuutta, mikä johtaa autonomisiin, käyttäytymiseen ja hermolihakseen liittyviin oireisiin (ks. PÖYTÄ 1 ). 1-3 Suoliston enterokromafiinisolut tuottavat suurimman osan kehossa kiertävästä serotoniinista, mikä stimuloi vasokonstriktiota, ruoansulatuskanavan motiliteettia ja verihiutaleiden aggregaatiota. yksi Keskushermostossa serotoniini toimii kiihottavana välittäjäaineena, joka auttaa moduloimaan vaikutteita, motorista sävyä, aggressiota ja lämmönsäätelyä monien muiden toimintojen ohella. 1,3,4 Ilmaantuvuutta on vaikea määrittää aliraportoinnin ja virheellisen diagnoosin vuoksi. Tutkimuksessa todettiin, että SS:n ilmaantuvuus oli alle 0,1 % kaupallisesti vakuutetuilla potilailla, jotka käyttivät serotonergisiä aineita vuonna 2013, mikä tekee siitä harvinaisen. 5
Serotonergisten aineiden aloittaminen, lisääminen tai lisääminen lisää SS:n kehittymisen todennäköisyyttä. 56 kuolemaan johtaneen SS-tapauksen systemaattisessa tarkastelussa kaksi samanaikaista serotonergistä ainetta aiheutti 50 % potilaiden kuolemista, ja sen jälkeen seurasi kolme tai useampi samanaikainen serotonerginen aine (34 %). 6 Kuitenkin yhden serotonergisen aineen ottaminen aiheutti 16 % kuolemantapauksista. 6 Serotoniinin takaisinottoa estäviin aineisiin kuuluvat selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (esim. fluoksetiini, sitalopraami), serotoniinin ja norepinefriinin takaisinoton estäjät (esim. venlafaksiini, duloksetiini), opioidikipulääkkeet (esim. fentanyyli, meperidiinit (esim. fentanyyli, meperidiinit), tratsodononi, tratsodonofa. , trisykliset masennuslääkkeet (esim. amitriptyliini, nortriptyliini), tetrasykliset masennuslääkkeet (esim. amoksapiini), 5-HT3-reseptoriantagonistit (esim. ondansetroni, granisetroni), mäkikuisma, kokaiini, lysergihappodietyyliamidi (als) ja 3,4-metyylieenidioksimetamfetamiini (tunnetaan myös nimellä MDMA). 3,4,6,7 Serotoniinireseptoreita agonisoivia aineita ovat epilepsialääkkeet (esim. valproiinihappo, karbamatsepiini), buspironi, torajyväalkaloidijohdannaiset (esim. metyyliergonoviini, ergotamiini) ja litium. 3,4,6,7 Serotoniinin vapautumista lisääviä aineita ovat amfetamiinit ja amfetamiinijohdannaiset (esim. katinoni, fentermiini), dekstrometorfaani, dopamiiniagonistit (esim. ropiniroli, rotigotiini), etanoli, mirtatsapiini ja fenyylietyyliamiini. 3,4,6,7
Autonomisen epävakauden, henkisen tilan muutosten ja neuromuskulaarisen hyperaktiivisuuden arviointi mahdollistaa SS:n erotusdiagnoosin. 1,3,4 Oireet voivat vaihdella lievistä (eli ahdistuneisuus, hikoilu, hyperrefleksia, myoklonus tai vapina) vaikeisiin (eli kooma, hengitysvajaus, jäykkyys, vaikea hypertermia [³104°F/40°C] tai toonis-klooniset kohtaukset). 1,3,4 Varmistuvan diagnostisen testin puutteen vuoksi diagnoosi tehdään sulkemalla pois muut sairaustilat ja käyttämällä Hunterin serotoniinin toksisuuskriteerejä. yksi Näihin kriteereihin kuuluu serotonergisen aineen käyttö yhdessä havaitun/indusoituvan kloonuksen ja/tai levottomuuden ja hyperrefleksian kanssa. 1,3,4 Oireet voivat alkaa minuuteissa tai tunneissa serotonergisen aineen nauttimisesta potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa tai annoksen suurentamisen jälkeen. 1,3,4
Ensilinjan hoito on taudinaiheuttajan lopettaminen, jota seuraa tukihoito, joka kohdistuu levottomuuteen, hypertermiaan ja autonomiseen epävakauteen. yksi Ei-farmakologisia hoitovaihtoehtoja ovat jäähdytystoimenpiteet, happi, IV-nesteet ja jatkuva sydämen seuranta. Potilailla, joilla on vaikea agitaatio, tulee harkita bentsodiatsepiinien käyttöä (esim. aloitusannos diatsepaamia 10–20 mg IV, toistetaan 5–10 minuutin välein terapeuttiseen sedaatioon asti). 3,4,8 Jos vakavat oireet jatkuvat, voidaan käyttää serotoniinin (5HT-2A) -reseptorin antagonistia (esim. aloitusannos syproheptadiinia 12 mg suun kautta, sitten 2 mg suun kautta joka 2. tunti, jos oireet jatkuvat [maksimivuorokausiannos 32 mg]). 3,4,8 Jos potilaalla on monoamiinioksidaasin estäjän aiheuttama hypotensio, suositellaan suoravaikutteisia sympatomimeettejä. 4 Jos potilaan verenpainetauti ja takykardia ovat vakavia, tulee käyttää lyhytvaikutteisia kardiovaskulaarisia lääkkeitä. 3,4,8 Ei-depolarisoivia aineita voidaan käyttää potilailla, joilla on vaikea hypertermia, ja suonensisäistä lipidihoitoa voidaan käyttää hemodynaamisen epävakauden tapauksessa, joka ei reagoi muihin hoitoihin. 3,4,8
On olemassa useita lääkkeitä, joita tulee välttää hoidettaessa SS-potilasta. Antipyreetit, kuten ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID), eivät todennäköisesti hyödytä, koska hypertermia johtuu lihasten supistuksista ja kouristuksista, ei immunologisesta vasteesta. Dantroleenin on osoitettu olevan tehoton kloonuksen ja kouristuksen lievittämisessä. 3,4,8 Propranololi saattaa aiheuttaa takykardiaa ja pahentaa hypotensiota. 3,4,8 Bromokriptiini saattaa lisätä SS:n serotoninergistä aktiivisuutta, koska se on myös serotonerginen aine. Sukkinyylikoliinilla on riski aiheuttaa hyperkalemiaa ja rytmihäiriöitä. 3,4,8
Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä
NMS on vakava haittavaikutus, joka liittyy yleisesti antidopaminergisten lääkkeiden käyttöön (ks TAULUKKO 2 ). Sitä nähdään yleisesti käytettäessä psykoosilääkkeitä, ja se on liitetty lääkkeisiin, jotka antagonisoivat dopamiini-2:ta (D2) nigrostriataalisissa, hypotalamuksen ja mesolimbisissa/kortikaalisissa reiteissä tai dopamiiniagonistien, kuten levodopan, poistamiseen. 5 NMS:n patogeneesi ei ole tiedossa. On olemassa useita ehdotettuja teorioita: liiallinen dopamiinisalpaus D2-reseptoreissa, geneettinen polymorfismi D2-reseptoreissa, sympathoadrenal hyperaktiivisuus ja taipumus tuki- ja liikuntaelimistön säikeille. MNS:n raportoitu ilmaantuvuus ei ole tiedossa, mutta sen arvioidaan olevan 0,03 % toisen sukupolven psykoosilääkkeillä ja siihen liittyy 5,6 %:n kuolleisuus. 5
Keskimääräinen aika alkaa ensimmäisen viikon sisällä uuden lääkkeen aloittamisesta. 6 NMS:n yleisiä oireita ovat 'lyijyputki' -lihasten jäykkyys, hypertermia, muuttunut henkinen tila ja autonominen epävakaus sekä kohonnut kreatiinikinaasi. 5 Muita piileviä oireita voivat olla dysfagia ja sialorrea (joka on selvempi, jos se johtuu klotsapiinista). 5
The Mielenterveyshäiriöiden diagnostinen ja tilastollinen käsikirja , Fifth Edition (DSM-5), NMS:n kriteerejä ovat hypertermia (suun lämpötila >100,4˚F/38,0˚C vähintään kahdesti) ja yleinen lihasjäykkyys tai kaksi tai useampi kohonnut kreatiniinifosfokinaasi, mielentilan muutokset , takykardia, hikoilu, verenpaineen nousu tai verenpaineen vaihtelu, virtsankarkailu, kalpeus tai takypnea. 7 Erotusdiagnoosissa on suljettava pois tilat, joissa lihasjäykkyys ja/tai hypertermia ovat huomattavia, kuten keskushermoston infektiot, litiummyrkytys, lämpöshokki, letaali katatonia, sentraalinen antikolinerginen oireyhtymä ja pahanlaatuinen hypertermia. 7
Hoito perustuu vakavuusasteeseen, joka luokitellaan Woodburyn vaiheiden mukaan (katso TAULUKKO 3 ). Kaikissa vaiheissa on suositeltavaa tarjota tukihoitoa ja vähentää tai lopettaa kaikkien epäiltyjen rikosten aiheuttajien käyttö. 5 Potilaille, joilla on vaiheet IV–V, hoitoon kuuluu IV-nesteiden lisääminen ja jäähdytystoimenpiteet. Bromokriptiiniä käytetään vaiheissa IV ja V, ja se toimii agonistina D2-reseptoreissa kumotakseen liiallisen dopamiinin eston. Dantroleenia käytetään vaiheen V hoitoon potilailla, joilla on hypertermia. Se vaikuttaa luurankolihakseen aiheuttaen rentoutumista häiritsemällä kalsiumionien vapautumista. 5
Pahanlaatuinen hypertermia
MH on harvinainen, lääkkeiden aiheuttama, geneettinen luurankolihassairaus, joka esiintyy useimmiten leikkaussalissa. Sen on arvioitu esiintyvän 1:10 000 - 1:150 000 yleisanestesiassa. Suurin osa tapauksista on miehillä naisiin verrattuna ja lapsipotilailla. MH:n kuolleisuus on noin 4 %. 8
MH on perinnöllinen piirre ja se liittyy läheisesti tiettyihin geneettisiin muunnelmiin. Korkean riskin tila voidaan vahvistaa, jos geneettinen testaus on saatavilla ja MH:lle patogeeniset geneettiset variantit tunnistetaan. 8 Laukaisuaineita ovat kaikki halogenoidut inhalaatiopuudutusaineet (esim. isofluraani, sevofluraani, desfluraani) ja depolarisoiva neuromuskulaarinen salpaaja sukkinyylikoliini. 9
Alkuperäinen esitys johtuu lisääntyneestä metabolisesta aktiivisuudesta luustolihassoluissa kompensoimaan laukaisevien aineiden vapauttamaa lisääntynyttä kalsiumia. Tämä lisää hapenkulutusta ja hiilidioksidin tuotantoa. MH:n klassisiin diagnostisiin piirteisiin kuuluu selittämätön, odottamaton hiilidioksidin, sydämen sykkeen ja kehon lämpötilan nousu vuoroveden lopussa. 8 Alku voi tapahtua jopa 10 minuutin kuluttua altistumisesta laukaiseville aineille tai viivästyä useita tunteja. Yleistynyt lihasjäykkyys on tyypillisesti merkki siitä, että MH on todennäköisesti peruuttamaton. Muita komplikaatioita ovat hengitysteiden asidoosi, hyperkalemia, rytmihäiriöt, myoglobinuria, disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio ja osasto-oireyhtymä. 8
Hoito sisältää reaktion välittömän kumoamisen ja siihen liittyvien oireiden hoidon (ks TAULUKKO 4 ). Jatka, kunnes aineenvaihdunta on vakaa 24 tuntia, ydinlämpötila <100,4 °F/38 °C, kreatiinikinaasi jatkaa laskuaan, jatkuvasta myoglobinuriasta ei ole näyttöä ja lihasten jäykkyys on laantunut. 10 Kuumetta alentavista lääkkeistä, kuten asetaminofeenista tai tulehduskipulääkkeistä, on vähemmän todisteita, koska hypertermia liittyy luurankolihasten liialliseen lämmöntuotantoon, joten teoreettista hyötyä ei ole. 10 Dantroleenin ja hyperventilaation tulisi olla hoidon prioriteetteja, ja jos ne toteutetaan nopeasti, ne voivat estää hengenvaarallisen hypertermian kehittymisen.
Takaosan palautuva enkefalopatiaoireyhtymä
PRES on vakava neurologinen tila, jota tavataan yleisesti nuorilla tai keski-ikäisillä aikuisilla, ja se on yleisempi naisilla. yksitoista Kuolleisuutta arvioidaan 3–6 prosentissa tapauksista, jos sitä ei hoideta asianmukaisesti. Useimmat potilaat voivat toipua kokonaan. 12
PRES:n yleisiä syitä ovat verenpainetauti, munuaisten vajaatoiminta, eklampsia, sepsis, autoimmuunisairaudet ja altistuminen useille lääkkeille (ks. TAULUKKO 5 ). yksitoista PRES:n kehittymisen uskotaan johtuvan häiriintyneen aivoverenkierron autoregulaation, plasman ekstravasaatioon johtavan veri-aivoesteen hajoamisen ja verisuonten läpäisevyyttä lisäävien sytokiinien vapautumisesta, mikä johtaa interstitiaaliseen vasogeeniseen turvotukseen. 12
PRES:iin liittyviä oireita ovat enkefalopatia, kohtaukset, päänsärky ja näköoireet. yksitoista PRES on kliininen radiologinen diagnoosi, joka on tehtävä oireiden ja riskitekijöiden perusteella ja jota tuetaan kuvantamisella (TT ja MRI). MRI:n tunnusmerkkilöydös on molemminpuolinen hyperdensiteetti, tyypillisesti parieto-okcipitaalisilla alueilla, mikä viittaa vasogeeniseen turvotukseen. yksitoista
PRES:n hallintaan kuuluu tukihoito ja epäillyn syyn poistaminen tai kumoaminen. Tukihoito sisältää elektrolyyttihäiriöiden korjaamisen, nesteen elvyttämisen ja akuutin verenpaineen asteittaisen vähentämisen tavoitteena 20–25 % muutaman ensimmäisen tunnin aikana. yksitoista Mahdolliset farmakoterapiat on lueteltu kohdassa TAULUKKO 6 .
Kohtaukset
Lääkkeiden aiheuttamia kouristuksia (DIS) voi esiintyä akuutin tai kroonisen hoidon tai monien lääkkeiden äkillisen lopettamisen jälkeen, mukaan lukien keskushermostolääkkeet, bakteerilääkkeet, viruslääkkeet, sydän- ja verisuonilääkkeet, immunosuppressiiviset aineet ja tulehduskipulääkkeet sekä toksiinit ja myrkyt. 13-16 Vaikka DIS voi olla itsestään rajoittuva, pitkittynyt kohtausaktiivisuus voi aiheuttaa hypoksiaa, hypotensiota, keuhkojen aspiraatiota, hypertermiaa, rabdomyolyysiä ja metabolista asidoosia. 14 DIS:n ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 6 % uusista kohtauksista ja jopa 9 % potilaista, joilla on status epilepticus. 14
Mekanismi, jolla lääkkeet aiheuttavat kohtauksia, vaihtelee (katso TAULUKKO 7 ). Muuttunut elektroenkefalogrammiaktiivisuus voi johtua epänormaaleista hermosolujen hermosolujen purkautumisesta kiihottavan aineen (eli glutamaatin, N -metyyli-d-aspartaatti) tai inhiboivia (eli gamma-aminovoihappo, glysiini) välittäjäaineita. Inhibiittoreittien vähentäminen tai vähentäminen saa aikaan kohtauksia. 13.14 Muita neurotransmittereita, joilla tiedetään olevan rooli kohtauksissa, ovat norepinefriini, dopamiini, serotoniini, asetyylikoliini, histamiini ja adenosiini. 14 Lisäksi kouristukset voivat johtua veren perfuusion ja keskushermoston hapetushäiriöistä sekä aineenvaihduntahäiriöistä (esim. hypomagnesemia, hyponatremia, hypoglykemia). 14
Alkuhoitoon kuuluu potilaan verenpaineen ja sykkeen vakauttaminen, riittävä hapetus ja mahdollisten aineenvaihdunnan epätasapainojen korjaaminen. 14.17 Ensimmäinen antikonvulsanttihoito sisältää IV bentsodiatsepiinit. Loratsepaami 4 mg 4-5 minuutin välein on edullinen; midatsolaamia 5 mg IM voidaan kuitenkin käyttää, jos laskimonsisäinen pääsy ei ole käytettävissä. Isoniatsidin aiheuttamiin kohtauksiin tulee lisätä pyridoksiinia grammoittain isoniatsidin määrän perusteella tai 25 mg/kg IV, enintään 5 g.
Johtopäätös
Lääkkeiden aiheuttama neurotoksisuus voi olla vakavaa, ja jos sitä ei hoideta kunnolla, se voi johtaa kuolemaan. On erittäin tärkeää pystyä tunnistamaan kuhunkin eri myrkyllisyyteen liittyvät merkit ja oireet, jotta asianmukainen hoito voidaan toteuttaa. Useimmissa lääkkeiden aiheuttamissa toksisuuksissa ensimmäinen lähestymistapa on taudin aiheuttajan poistaminen ja tukihoidon tarjoaminen. Farmaseuteilla on keskeinen rooli lääkkeiden aiheuttamien toksisuuksien tunnistamisessa ja eri hoitostrategioiden tuntemisessa.
VIITTEET
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Serotoniinioireyhtymä: molekyylimekanismeista kliiniseen käytäntöön. Int J Mol Sei . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Epilepsialääkkeet ja serotoniinioireyhtymä – järjestelmällinen katsaus tapaussarjoihin ja tapausraportteihin. Kohtaus . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Fatal serotoniinioireyhtymä: systemaattinen katsaus 56 tapauksesta kirjallisuudessa. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Serotoniinioireyhtymä: sen ehkäisy, tunnistaminen ja hoito. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä. Ann Pharmacother . 2016;50(11):973-981. 6. Lääkkeiden aiheuttamat liikehäiriöt ja muut lääkityksen haittavaikutukset. Sisään: Mielenterveyshäiriöiden diagnostinen ja tilastollinen käsikirja . DSM-kirjasto. American Psychiatric Association Publishing; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä: katsaus kliinisesti suuntautuneesta näkökulmasta. Curr Neuropharmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S, et ai. Pahanlaatuinen hypertermia 2020: Anestesialääkäriliiton ohje. Anestesia . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Pahanlaatuinen hypertermia: kliininen katsaus. Adv Anesth . 2019; 37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et ai. Yhdysvaltain maligni hypertermiayhdistyksen konsensuslausunto ratkaisemattomista kliinisistä kysymyksistä, jotka koskevat pahanlaatuista hypertermiaa sairastavien potilaiden hoitoa. Anesth Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Posterior reversiibeli enkefalopatian oireyhtymä (PRES): diagnoosi ja hoito. Harjoittele Neurolia . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Takaosan palautuva enkefalopatian oireyhtymä. Curr Pain Headache Rep . 2021; 25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y, et ai. Lääkkeiden aiheuttamat kohtaukset: taustalla olevia molekyylimekanismeja koskevia huomioita. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Lääkkeiden aiheuttamien kohtausten hoito. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibioottien aiheuttamat epileptiset kohtaukset: vaikutusmekanismit ja kliiniset näkökohdat. Kohtaus . 2020;81:167-174. 16. Kukko HR. Lääkkeiden aiheuttama epileptinen status. Epilepsiakäyttäytyminen . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. Törmäävä toksikologinen potilas. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä: helposti huomiotta jäävä neurologinen hätätilanne. Neuropsykiatr Dis Treat . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä. Olen J Psychiatry . 2007;164(6):870-876.
Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.
