Nykyiset monoklonaaliset vasta-aineet multippeliskleroosiin

US Pharm. 2023;48(3):40-44.

TIIVISTELMÄ: Multippeliskleroosi (MS), krooninen, arvaamaton ja heikentävä keskushermoston autoimmuunisairaus, voi vaikuttaa merkittävästi potilaiden elämänlaatuun. Oireet vaihtelevat laajasti ja vaihtelevat lievistä vaikeisiin. Tautia modifioiva hoito (DMT), mukaan lukien hoito monoklonaalisilla vasta-aineilla (mAb), on MS-taudin hoidon standardi, koska nämä aineet hidastavat taudin etenemistä ja vähentävät uusiutumisten tiheyttä ja vakavuutta. MS-taudissa monoklonaaliset vasta-aineet moduloivat immuunijärjestelmää hidastaen vaikutuksia aivoihin ja selkäytimeen, ja ne ovat yleensä edullisia niiden tehokkuuden, suotuisten haittavaikutusprofiilien ja annostustiheyden vuoksi. Viimeaikainen tutkimus on keskittynyt uusien hoitomuotojen kehittämiseen. Farmaseuteilla voi olla erilaisia ​​rooleja MS-taudin hoidossa ja mAb-käytössä, ja heidän osallistumisensa kasvaa edelleen, kun uusia hoitoja tulee saataville.

Multippeliskleroosi (MS) on krooninen, arvaamaton keskushermoston (CNS) autoimmuunisairaus, jossa T-solut hyökkäävät selkäytimeen ja aivoihin jättäen lihakset ja hermot koskemattomiksi. Tämä hyökkäys johtaa tulehdukseen ja mahdolliseen demyelinaatioon (eli hermosäikeitä suojaavan myeliinivaipan menetykseen) sekä aksonivaurioon tai keskushermoston menetykseen. ^1-4 Alueita, joilla demyelinaatiota esiintyy, kutsutaan yleisesti plakeiksi tai vaurioiksi; ne näkyvät magneettikuvauksessa, mikä johtaa MS-diagnoosiin. ² Kun hermo demyelinisoituu, sen sähkönjohtavuus hidastuu ja heikkenee, mikä johtaa MS-taudin oireisiin. ^1,3 MS-tautiin ei ole parannuskeinoa.

Oireet

MS-taudin oireet vaihtelevat laajasti ja vaihtelevat luonteeltaan lievistä vaikeisiin. MS-taudin edetessä oireet tyypillisesti pahenevat lisääntyneen aksonivaurion ja muiden taudin monimutkaisten ilmenemismuotojen vuoksi. ³ Näitä oireita voidaan hallita lääkehoidolla, mutta hoitoon liittyy monia haasteita. MS-taudin yleisiä varhaisia ​​oireita ovat väsymys, heikkous, pistely, puutuminen ja näön hämärtyminen; yleisiä myöhäisiä oireita ovat kognitiivinen heikkeneminen, lihaskouristukset, kipu, inkontinenssi, masennus, lämpöherkkyys, seksuaalinen toimintahäiriö, kävelyvaikeudet (kävelyn epävakaus) ja vakavat näköhäiriöt. ^3.4

Kliiniset alatyypit

MS on etenevä sairaus, joka pahenee ajan myötä. MS-taudin neljä pääalatyyppiä ovat kliinisesti eristetty oireyhtymä (CIS), relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi (RRMS), sekundaarinen progressiivinen multippeliskleroosi (SPMS) ja primaarinen progressiivinen multippeliskleroosi (PPMS); SPMS voidaan edelleen luokitella aktiiviseksi tai ei-aktiiviseksi. ^5.6 CIS, joka on termi potilaan ensimmäiselle neurologisten oireiden episodille, on tyypillisesti akuutti ja kestää vähintään 24 tuntia. Kuume ja infektio puuttuvat tämän ensimmäisen jakson aikana, mutta potilas kokee neurologisia oireita. MS-taudin diagnoosi perustuu aivovaurioiden havaitsemiseen magneettikuvauksella. Leesioiden esiintyminen tarkoittaa, että toisen jakson tai uusiutumisen todennäköisyys on suuri. ^3.4 Relapsi sisältää uusia neurologisia oireita, jotka kestävät vähintään 24–48 tuntia ja jotka johtuvat uudesta aivovauriosta. ³ Sen määrittämiseksi, onko potilaan MS-tauti etenemässä, on tärkeää määrittää, onko oire uusi vai toistuva.

RRMS, yleisin alatyyppi, on yleensä lievin. RRMS:ssä potilailla on uusia tai pahentuneita neurologisia oireita, mukaan lukien edellisessä osiossa luetellut. Näitä pahenemisvaiheita seuraa epätäydellisen tai täydellisen toipumisen jaksot, joita kutsutaan remissioksi. Remission aikana oireet voivat hävitä tai muuttua vakaammiksi ja pysyvämmiksi. ^3.5 MS-taudin etenemistä ei tapahdu tämän remissiojakson aikana. SPMS:ssä, joka usein seuraa RRMS:ää, potilaan neurologinen toiminta huononee entisestään ja vamma etenee. ^4-6 SPMS:n aktiivinen muoto sisältää pahenemisen, uuden MRI-toiminnan, joka osoittaa plakin muodostumista tietyn ajanjakson aikana, tai molempia; näitä ominaisuuksia ei esiinny ei-aktiivisessa muodossa. ^5.6 PPMS eroaa muista alatyypeistä siinä, että varhaiset relapset ja remissiot puuttuvat, mutta neurologinen toiminta huononee MS-oireiden alkaessa. ⁵ Hoitostrategia riippuu MS-alatyypistä; siksi on tärkeää erottaa oikein eri alatyypit.

Monoklonaaliset vasta-aineet

Tautia modifioiva hoito (DMT) on MS-tautipotilaiden hoidon standardi. DMT:n ensisijainen tehtävä on muuttaa taudin kulkua. MS-taudissa DMT:n yleiset tavoitteet ovat relapsien ja leesioiden vähentäminen sekä fyysisen ja henkisen vamman viivyttäminen; Nämä lääkkeet eivät kuitenkaan paranna MS-tautia tai lievitä oireita, joten ne eivät auta potilaita tuntemaan olonsa paremmaksi tai parantamaan heidän elämänlaatuaan. Muita hoitoja tarvitaan oireiden hallintaan; Näitä voivat olla lääkkeet kognitiivisten häiriöiden, masennuksen, väsymyksen, kävelyn heikkenemisen, spastisuuden, vapina, kouristukset, virtsarakon toimintahäiriön ja erektiohäiriön hoitoon. ^2-4 Monoklonaalisia vasta-aineita (mAb:t) pidetään DMT:nä. mAb on laboratoriossa tuotettu proteiini, joka kiinnittyy tiettyyn kohteeseen kehossa, kuten antigeeniin, tietyntyyppiseen soluun tai virukseen. ⁷ Monenaalisten vasta-aineiden yleisiä käyttötarkoituksia ovat COVID-19-infektion, syövän, siirteen hylkimisreaktion, autoimmuunisairauksien ja hermoston häiriöiden hoito. MS-taudissa monoklonaalisia vasta-aineita käytetään immuunijärjestelmän moduloimiseen keskushermostokohtausten vähentämiseksi ja uusiutumisen sekä leesioihin johtavan tulehduksen vähentämiseksi tehokkaasti. ^2-4

Vuonna 2004 FDA hyväksyi natalitsumabin MS-taudin uusiutuvien muotojen hoitoon, joten se on ensimmäinen tähän käyttöaiheeseen hyväksytty mAb. Siitä lähtien alemtutsumabi ja ofatumumabi on hyväksytty RRMS:ään ja okrelitsumabi eteneviin MS-muotoihin. Lisäksi rituksimabia käytetään RRMS:n ulkopuolella, ja – kuten muutkin mAb:t – American Academy of Neurology (AAN) suosittelee sitä mahdolliseksi DMT-vaihtoehdoksi. ⁸

Vuonna 2018 AAN päivitti MS-tautia sairastavien aikuisten DMT:tä koskevan käytännön ohjeensa. ⁸ Yleensä monoklonaaliset vasta-aineet tulee määrätä kliinisen arvion perusteella, ja aloitus tulee räätälöidä potilaalle sen jälkeen, kun hoidon tavoitteista on keskusteltu ja yksityiskohtainen historia on saatu. Jos yksi monoklonaalinen vasta-aine ei sovi potilaalle hyvin, ohjeiden mukaan lääkärin tulee arvioida sairauden aktiivisuus, hoitoon sitoutuminen, sivuvaikutusprofiili ja kunkin hoidon erityiset mekanismit ennen hoidon vaihtamista. DMT-hoidon aloittamiseen AAN ehdottaa alemtutsumabia tai natalitsumabia relapsoivassa-remittoivassa vaiheessa oleville potilaille, joilla on erittäin aktiivinen MS-tauti. Okrelitsumabia suositellaan potilaille, joilla on PPMS, koska se on ainoa DMT, jonka on osoitettu vaikuttavan taudin etenemiseen avohoidossa olevilla potilailla. Okrelitsumabia tulee käyttää potilailla, jotka todennäköisesti hyötyvät, elleivät riskit ole suuremmat kuin hyöty. ⁸ PÖYTÄ 1 tiivistää MS:ssä käytetyt mAb:t, mukaan lukien niiden käyttöaiheet, aikuisten annossuositukset, haittavaikutukset, seurantaparametrit ja muut tärkeät tiedot.

Kun natalitsumabia harkitaan, potilaat tulee seuloa yksinkertaisella verikokeella John Cunningham -viruksen (JCV) vasta-aineen varalta. Jos tulos on positiivinen, potilaalla on lisääntynyt riski saada progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML), tila, johon liittyy aivojen valkoista ainetta. ^8.9 PML:n aiheuttaa polyomavirus JC (eli JCV). Tämä virus on vaaraton useimmille ihmisille, mutta JCV-vasta-ainepositiivisilla ihmisillä se voidaan aktivoida uudelleen mAb-hoidon avulla. Tämä uudelleenaktivoituminen voi olla vakavaa, koska virus hyökkää myeliiniä tuottavia soluja vastaan. PML:n kuolleisuus on noin 30–50 prosenttia, ja hengissä selviävillä potilailla saattaa olla vakavia neurologisia vammoja. ⁹ PML:n riski kasvaa riippuen JCV-vasta-ainevasteen tasosta ja siitä, onko potilas ollut aiemmin immunosuppressiossa. ⁹ AAN ehdottaa toisen mAb:n käyttöä, jos riski on suuri, vaikka okrelitsumabi ja rituksimabi sisältävät myös tämän riskin. ⁸

Esikäsittelylääkkeet

mAb:iden lääkespesifiset haittavaikutukset on lueteltu kohdassa PÖYTÄ 1 ; kuitenkin kaikille mAb:ille yleisimpiä haittavaikutuksia ovat kuume, vilunväristykset, väsymys, päänsärky, hypotensio, dermatologiset reaktiot, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Ottaen huomioon useimpien monoklonaalisten vasta-aineiden IV-infuusioantamisen, monet näistä haittavaikutuksista ilmenevät yliherkkyyteen liittyvän infuusioreaktion aikana. ^10-20 Näiden reaktioiden esiintymistiheyden ja vakavuuden vähentämiseksi potilaille annetaan yleensä lääkkeitä ja nesteitä ennen infuusiota. Yleisiä ennen IV-infuusiota annettuja esilääkitystä ovat metyyliprednisoloni immuunivälitteisten reaktioiden estämiseksi, difenhydramiini kutinaan ja dermatologisiin reaktioihin sekä asetaminofeeni kuumeen ja vilunväristusten ehkäisemiseen. TAULUKKO 2 tiivistää esilääkityssuositukset alemtutsumabille, okrelitsumabille ja rituksimabille, kun ne annetaan IV-infuusiona, sekä annos ja optimaalinen ajoitus. On huomattava, että natalitsumabia annetaan myös suonensisäisenä infuusiona, mutta sillä ei ole erityisiä esilääkityssuosituksia. ^10-20

Suositeltavat rokotteet

Koska mAb:t häiritsevät potilaan immuunijärjestelmää, ylempien hengitysteiden infektioiden, alempien hengitysteiden infektioiden, virtsatieinfektioiden, sieni-infektioiden ja virusinfektioiden riski on lisääntynyt. ^11-21 Rokotteilla ehkäistävissä olevat infektiot voivat vaikuttaa merkittävästi MS-potilaiden sairastuvuuteen, kuolleisuuteen ja elämänlaatuun. MS-potilailla, jotka saavat DMT:tä, on riski saada vakavia rokotteella ehkäistävissä olevia infektioita, erityisesti varicella zoster -virusta ja hepatiitti B -virusta. AAN:lla on erillinen ohje erityisesti MS-rokotteista, jotka eivät suosittele elävien rokotteiden käyttöä potilaille, jotka käyttävät monoklonaalisia vasta-aineita, koska heidän immuunijärjestelmänsä on heikentynyt. elävät rokotteet tulee antaa 6 viikkoa ennen hoidon aloittamista, jos mahdollista. Inaktivoidut rokotteet, mukaan lukien influenssarokote, ovat turvallisia antaa ja niitä suositellaan voimakkaasti taudin ehkäisyyn, ellei potilaskohtaista vasta-aihetta ole. Jos potilaalla on kuitenkin uusiutuminen, kaikkia rokotteita tulee lykätä kliiniseen paranemiseen saakka, koska tiedot viittaavat siihen, että rokotukset voivat pahentaa uusiutumisen vakavuutta. ^{kaksikymmentäyksi}

Terapiat putkessa

MS-taudin ennuste on muuttunut merkittävästi DMT:n, erityisesti mAb:n, kehityksen jälkeen. Useita hoitovaihtoehtoja on parhaillaan kliinisissä kokeissa joko lisähoitona tai monoterapiana MS-potilailla. Vuoden 2021 lopussa 11 vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin neljän uuden lääkkeen käyttöä MS-taudin uusiutuvien ja remitoituvien muotojen hoitoon: IMU-838, ubituksimabi, tolebrutinibi ja evobrutinibi. ²²

Vaikka nämä lääkkeet tarjoavat toivoa, ehkä lupaavin edistysaskel on rokote MS-tautien ehkäisyyn. Yli 40 vuoden ajan MS-taudin epidemiologian on katsottu johtuvan tarttuvasta mononukleoosista, jonka aiheuttaa Epstein-Barr-virus (EBV). ^22.23 Vuonna 2022 julkaistu tutkimus validoi EBV:n ja MS:n välisen yhteyden perustuen 10 miljoonan yhdysvaltalaisen palvelun jäsenen analyysiin, joka tehtiin vuosikymmenen aikana. ²⁴ Tutkijat päättelivät, että EBV:lle altistuneiden potilaiden todennäköisyys sairastua MS-tautiin oli noin 32 kertaa suurempi kuin niillä, jotka eivät altistuneet MS-tautiin, sillä vain yksi potilas sairastui MS-tautiin ilman aikaisempaa EBV-altistusta. Vaikka useimmat MS-potilaat olivat aiemmin altistuneet EBV:lle, kaikille EBV-altistuneille potilaille ei kehittynyt MS-tautia. Tekijöitä, jotka lisäsivät MS-taudin riskiä näillä potilailla, olivat tupakointi, D-vitamiinin puutos ja genetiikka. Tutkijat päättelivät, että jos EBV-infektio voitaisiin estää, MS-taudin riskiä voitaisiin vähentää. ²⁴ Useat bioteknologiayritykset ovat edistyneet merkittävästi erityisesti EBV:n ehkäisyyn tarkoitettujen rokotteiden kehittämisessä. ²³

Farmaseutin rooli

Farmaseutit ovat edelleen saatavilla oleva resurssi potilaille, hoitajille ja palveluntarjoajille. Kun kliiniset tutkimukset jatkuvat ja näyttöön perustuvia ohjeita päivitetään, apteekkien tulee pysyä ajan tasalla mAb:iden käytöstä MS-taudissa. Erikoisapteekissa tai klinikalla työskentelevät proviisorit ovat usein vahvasti mukana MS-hoidon seurannassa tehon ja turvallisuuden varmistamiseksi. Lisäksi farmaseutit voivat missä tahansa ympäristössä auttaa palveluntarjoajia, joilla on vakuutusturvan saamiseen tarvittavat ennakkoluvat tai valitukset, ja auttaa potilaita ilmoittautumaan lääkevalmistajien tarjoamiin avustusohjelmiin. Farmaseutit voivat kouluttaa ja neuvoa potilaita lääkkeistä ja mitä odottaa mAb-hoidolta. Farmaseutit voivat myös vahvistaa hoidon tavoitteita ja parantaa lääkityksen noudattamista seuraamalla potilasta säännöllisesti. Sitoutumisen esteistä voidaan keskustella jokaisen vuorovaikutuksen aikana, ja apteekki voi auttaa ratkaisuissa. Apteekereilla voi olla erilaisia ​​rooleja MS-taudin hoidossa ja mAb-lääkkeiden käytössä, ja heidän osallistumisensa kasvaa jatkuvasti, kun uusia hoitoja tulee saataville.

VIITTEET

1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Multippeliskleroosi. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/multiple-sclerosis. Accessed September 13, 2022.
2. Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Multippeliskleroosi: patologia, diagnoosi ja hoidot. Exp Ther Med. 2017;13(6):3163-3166.
3. Olek MJ, Howard J. Multippeliskleroosin kliininen esitys, kurssi ja ennuste aikuisilla. Viesti TW, toim. Ajantasalla. Waltham, MA: UptoDate, Inc. www.uptodate.com. Accessed September 11, 2022.
4. Bainbridge JL, Miravalle A, Shieen Wong P, Makelky MJ. Multippeliskleroosi. Julkaisussa: DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, et ai, toim. Farmakoterapia: Patofysiologinen lähestymistapa. 11. painos New York, NY: McGraw Hill; 2020.
5. National Multiple Sclerosis Society. Multippeliskleroosin tyypit. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed October 3, 2022.
6. My-MS.org. Multippeliskleroosin tyypit. https://my-ms.org/ms_types.htm. Accessed October 12, 2022.
7. National Cancer Institute. Monoklonaalinen vasta-aine. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/monoclonal-antibody. Accessed September 19, 2022.
8. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et ai. Käytännön ohjesuositusten yhteenveto: sairautta muokkaavat hoidot aikuisille, joilla on multippeliskleroosi: American Academy of Neurologyn ohjeiden kehittämisen, levittämisen ja täytäntöönpanon alakomitean raportti. Neurologia. 2018;90(17):777-788.
9. NINDS. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/progressive-multifocal-leukoencephalopathy. Accessed October 12, 2022.
10. Olek MJ, Mowry E. Tautia muokkaavat hoidot multippeliskleroosiin: farmakologia, anto ja haittavaikutukset. Viesti TW, toim. Ajantasalla. Waltham, MA: UptoDate, Inc; 2022. www.uptodate.com. Accessed September 20, 2022.
11. Alemtutsumabi. Julkaisussa: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. helmikuuta 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 29, 2022.
12. Lemtrada (alemtuzumab) tuotetiedot. Cambridge, MA: Genzyme Corp; Elokuu 2022.
13. Natalitsumabi. Julkaisussa: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. helmikuuta 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
14. Tysabri (natalitsumabi) tuotetiedot. Cambridge, MA: Biogen Inc; Joulukuu 2021.
15. Okrelitsumabi. Julkaisussa: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. helmikuuta 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
16. Ocrevus (ocrelitsumab) -tuotetiedot. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; Elokuu 2022.
17. Ofatumumabi. Julkaisussa: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. helmikuuta 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
18. Kesimpta (ofatumumab) tuotetiedot. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; Syyskuu 2022.
19. Rituksimabi. Julkaisussa: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. helmikuuta 2022. https://online.lexi.com. Accessed October 3, 2022.
20. Rituxan (rituksimabi) tuotetiedot. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; joulukuu
21. Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, et ai. Käytännön ohjepäivityksen yhteenveto: rokotteilla ehkäistävissä olevat infektiot ja immunisaatio multippeliskleroosissa: American Academy of Neurology -akatemian ohjeiden kehittämisen, levittämisen ja täytäntöönpanon alakomitean raportti. Neurologia. 2019;93(13):584-594.
22. Hoffman M. Pipeline-päivitys: multippeliskleroosin kliinisen kehityksen tila. Neurology Livenä. www.neurologylive.com/view/pipeline-update-status-clinical-development-multiple-sclerosis. Accessed September 16, 2022.
23. Maple PA, Ascherio A, Cohen JI, et ai. EBV-rokotteiden mahdollisuudet ehkäistä multippeliskleroosia. Etu Neurol. 2022;13:887794.
24. Boyle A. Uraauurtava tutkimus Yhdysvaltain armeijassa löytää yhteyden MS:n ja Epstein-Barr-viruksen välillä. Yhdysvaltain lääketiede. www.usmedicine.com/clinical-topics/multiple-sclerosis/ground-breaking-study-in-u-s-military-finds-link-between-ms-epstein-barr-virus/. Accessed September 18, 2022.

Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.