Katsaus valituista NME:istä 2024
US Pharm. 2024;49(10):HS1-HS11.
FDA:n määrittelemät uudet molekyylikokonaisuudet (NME:t) ovat uusia lääkevalmisteita, jotka sisältävät vaikuttavana lääkkeenä kemiallista ainetta, jota markkinoidaan ensimmäistä kertaa Yhdysvalloissa. Seuraavat kuvaukset vuosina 2023–2024 hyväksytyistä NME:istä ( TAULUKKO 1 ) korostaa jokaisen uuden lääkkeen kliiniset ja farmakologiset perusprofiilit sekä tärkeimmät varotoimet ja varoitukset. Mukana on myös lyhyet yhteenvedot valituista annostuksista, farmakokineettisistä, haittavaikutuksista (AR) ja lääkevuorovaikutuksista, jotka on toimitettu FDA:lle valmistajan uuden lääkehakemuksen tueksi. Tämän katsauksen on tarkoitus olla sisällöltään pikemminkin objektiivinen kuin arvioiva. Jokaisen NME:n tiedot saatiin ensisijaisesti lähteistä, jotka on julkaistu ennen FDA:n hyväksyntää. Kokemus osoittaa selvästi, että monia NME:n terapeuttisen profiilin näkökohtia ei havaita kliinisissä markkinointia edeltävissä tutkimuksissa ja ne tulevat esiin sen jälkeen, kun lääkettä on käytetty laajemmassa väestössä. Esimerkiksi aiemmin ilmoittamattomat haittavaikutukset ilmenevät joillekin NME:lle useiden vuosien kuluessa niiden saatavuudesta. Jotkut NME:t voivat jopa hankkia vähintään yhden mustan laatikon varoituksen vakavista haittavaikutuksista tai vetäytyä markkinoilta turvallisuussyistä, joita ei tunnustettu FDA:n hyväksymisajankohtana. Tästä syystä vaikka tämä katsaus tarjoaa johdannon tiettyihin uusiin lääkkeisiin, on olennaista, että lääkärit ovat tietoisia terapeuttisten profiiliensa muutoksista, kuten terveydenhuollon kirjallisuudessa ja potilaiden on raportoitu.
Capivasertib (Truqap, AstraZeneca)
Käyttöaiheet ja kliininen profiili 1 : Kapivasertibi on kinaasi-inhibiittori, joka on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastaattisen hormonireseptori (HR) -positiivisen, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:n (HER2) -negatiivisen rintasyövän hoitoon, jolla on yksi muutos PIK3CA / AKT1 / PTEN FDA:n hyväksymän testin havaitsemana, yhden endokriinisen hoito-ohjelman jälkeen metastaattisissa olosuhteissa tai uusiutumisen yhteydessä adjuvanttihoidon päättyessä tai 12 kuukauden sisällä sen jälkeen. Capivasertibia tulee käyttää yhdessä fulvestrantin kanssa.
Kapivasertibin ja fulvestrantin teho vahvistettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa CAPItello-291. Yhteensä 708 aikuista, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen HR-positiivinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä, joista 289:llä oli PIK3CA / AKT1 / PTEN muutokset, otettiin mukaan. Potilaat saivat joko kapivasertibillä 400 mg suun kautta tai lumelääkettä kahdesti vuorokaudessa 4 päivän ajan, mitä seurasi 3 päivää hoitotauko joka viikko 28 päivän hoitosyklissä. Molemmat ryhmät saivat fulvestranttia 500 mg IM syklin 1 päivinä 1 ja 15 ja sitten kaikkien seuraavien syklien päivänä 1. Ensisijaiset tulokset olivat etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) koko väestössä ja potilailla, joilla oli kasvaimia PIK3CA / AKT1 / PTEN muutoksia. Toissijaisiin tuloksiin kuuluivat kokonaiseloonjääminen, tutkijan arvioima objektiivinen vasteprosentti ja vasteen kesto. Tilastollinen ero havaittiin kokonaispopulaatiossa, mikä johti tutkivaan analyysiin muuttumattomista kasvainpopulaatiosta (riskisuhde [HR] 0,79 [95 % CI: 0,61, 1,02]). Tutkijoiden mukaan ero johtui ensisijaisesti tuloksista, jotka havaittiin potilailla, joilla on PIK3CA / AKT1 / PTEN muutosta. varten PIK3CA / AKT1 / PTEN -muutospopulaatiossa kapivasertibiryhmässä oli 121 (78 %) etenemistä tai kuolemaa ja PFS mediaani 7,3 kuukautta, ja lumeryhmässä 115 (86 %) tapahtumaa ja mediaani PFS oli 3,1 kuukautta (HR 0,50 [95 % CI : 0,38, 0,65; P <.0001]).
Farmakologia ja farmakokinetiikka 1 : Capivasertib ( KUVA 1 ) on pyrrolo[2,3- d ]pyrimidiini)-4-piperidiinikarboksamidi, joka toimii kinaasi-inhibiittorina, inhiboi kaikkia kolmea seriini/treoniinikinaasin AKT-isoformia (AKT1, AKT2 ja AKT3) ja estää alavirran AKT-substraattien fosforylaation. Kapivasertibi yksinään ja fulvestrantin kanssa kykeni estämään kasvainten kasvua hiiren ksenograftimalleissa muuttaen PIK3CA , AKT1 , ja PTEN .
Kapivasertibin ennustetaan saavuttavan vakaan tilan pitoisuudet jokaisen viikon 3. ja 4. annostuspäivänä alkaen viikosta 2. Vakaan tilan AUC on 8 069 h*ng/ml (37 %) ja maksimipitoisuus on 1 375 ng/ml (30 %), ja molemmat osoittivat suhteellisuutta annosalueella 80 mg - 800 mg. Aika huippupitoisuuden saavuttamiseen on 1-2 tuntia ja hyötyosuus on 29 %, eikä runsas- tai vähärasvaisilla aterioilla ole vaikutusta. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 1 847 l (36 %) ja sitoutuminen plasman proteiineihin on 22 %. Capivasertibin puoliintumisaika oli 8,3 tuntia ja vakaan tilan puhdistuma 50 l/h (37 % variaatiokerroin).
Haittavaikutukset ja huumeiden yhteisvaikutukset 1.2 : Kapivasertibitutkimuksissa yleisimmät (20 %) haittavaikutukset olivat ripuli, ihohaittavaikutukset, kohonnut satunnainen glukoosipitoisuus, pahoinvointi ja väsymys, oksentelu ja suutulehdus. Yleisimmät laboratorioarvojen poikkeavuudet (20 %) olivat vähentynyt leukosyytti, vähentynyt lymfosyytti, kohonneet triglyseridit, vähentyneet neutrofiilit, kohonnut kreatiniini, kohonnut paastoglukoosi ja alentunut hemoglobiini.
Capivasertib on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea yliherkkyys lääkkeelle tai jollekin sen aineosalle. Varoitukset ja varotoimet sisältävät hyperglykemian, ripulin, ihon haittavaikutukset ja alkio-sikiötoksisuuden. Kapivasertibi on CYP3A-substraatti, ja siksi samanaikaista antoa vahvojen tai kohtalaisten CYP3A4-estäjien kanssa tulee välttää tai kapivasertibin annosta tulee pienentää, jos samanaikaista antoa ei voida välttää. Samanaikaista käyttöä vahvojen tai kohtalaisten CYP3A-induktorien kanssa tulee välttää, koska samanaikainen käyttö voi heikentää lääkkeen altistumista ja tehoa.
Annostus ja antotapa 1 : Capivasertib toimitetaan 160 mg:n ja 200 mg:n tabletteina. Suositeltu annos aikuisille yhdessä fulvestrantin kanssa on 400 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa 4 päivän ajan, jota seuraa 3 päivän tauko. Tabletit tulee niellä kokonaisina 12 tunnin välein ruoan kanssa tai ilman. Paastoverensokeri ja hemoglobiini A 1C tulee arvioida ennen tämän lääkkeen käyttöä ja säännöllisesti sen aikana. Annoksen muuttamista suositellaan haittavaikutuksiin, yleisiä muutoksia ensimmäisen ja toisen annoksen pienentämiseen. Hyperglykemiaa, ripulia, ihohaittavaikutuksia ja muita haittavaikutuksia varten ehdotetaan erityisiä muutoksia, jotka perustuvat haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien versiossa 5 olevaan luokitusjärjestelmään.
Frukvintinibi (Fruzaqla, Takeda)
Käyttöaiheet ja kliininen profiili 3 : Frukvintinibi on kinaasi-inhibiittori, joka on tarkoitettu metastaattisen paksusuolensyövän (mCRC) hoitoon aikuisille, joita on aiemmin hoidettu fluoripyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanipohjaisella kemoterapialla, antivaskulaarisella endoteelikasvutekijähoidolla (VEGF) ja jos RAS-villi- tyyppinen ja lääketieteellisesti sopiva antiepidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) hoito. Sen teho vahvistettiin FRESCO- ja FRESCO-2-tutkimuksissa, jotka molemmat olivat satunnaistettuja, monikeskus-, kaksoissokko- ja lumekontrolloituja. FRESCO-koe suoritettiin Kiinassa, kun taas FRESCO-2-koe oli maailmanlaajuinen. Molempiin tutkimuksiin otettiin mukaan mCRC-potilaita, joiden sairaus oli edennyt aikaisemman fluoropyrimidiini-, oksaliplatiini- tai irinotekaanipohjaisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen. FRESCO-2 sisälsi myös potilaat, joilla oli sairauden eteneminen aiemman VEGF:n vastaisen biologisen hoidon aikana tai sen jälkeen, jos RAS oli villityyppinen, anti-EGFR-biologinen hoito ja trifluridiini/tipirasiili, regorafenibi tai molemmat. Molempien tutkimusten tehokkuustulokset olivat kokonaiseloonjääminen (OS) ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), jotka määritettiin vasteen arviointikriteerien mukaisesti kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1.
Molemmissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin (2:1) saamaan joko frukvintinibia 5 mg suun kautta kerran päivässä kunkin 28 päivän syklin ensimmäisen 21 päivän ajan plus paras tukihoito (BSC) tai lumelääke plus BSC. FRESCO-2:ssa (N = 691) elinajan mediaani oli 7,4 kuukautta frukvintinibiryhmässä ja 4,8 kuukautta lumeryhmässä (riskisuhde [HR] 0,66 [95 % CI: 0,55, 0,80; P <.001]), ja PFS oli 3,7 kuukautta frukvintinibiryhmässä ja 1,8 kuukautta lumeryhmässä. FRESCO-tutkimuksessa (N = 416) elinajan mediaani oli 9,3 kuukautta frukvintinibiryhmässä ja 6,6 kuukautta lumeryhmässä (HR 0,65 [95 % CI: 0,51, 0,83; P <.001]), ja PFS oli 3,7 kuukautta frukvintinibiryhmässä ja 1,8 kuukautta lumeryhmässä (HR 0,26 [95 % CI: 0,21, 0,34]).
Farmakologia ja farmakokinetiikka 3 : Frukvintinibi ( KUVA 2 ) on dimetoksikinatsoliini-bentsofuraani pienimolekyylinen estäjä, joka salpaa VEGF-reseptorin -1, -2 ja -3, mikä estää kasvaimen kasvua. Vakaa tila saavutetaan 14 päivän kuluttua, maksimipitoisuus on 300 ng/ml ja AUC annosvälillä (AUC 0-24h ) 5 880 ng*h/ml. Aika huippupitoisuuteen on 2 tuntia, jakautumistilavuus on 46 l ja puoliintumisaika noin 42 tuntia. Frukvintinibin sitoutuminen plasman proteiineihin on 95 %. Metabolia tapahtuu CYP450- ja ei-CYP450-mekanismien kautta, ja CYP3A on ensisijainen CYP-entsyymi. Isotsyymeillä CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 on myös pienempi rooli frukvintinibin metaboliassa. Erittyminen tapahtuu pääasiassa virtsan kautta (60 %), mutta myös sapen kautta erittyminen on huomattavaa (30 %).
Haittavaikutukset ja huumeiden yhteisvaikutukset 4 : Yleisimmät tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset (> 20 %) olivat kohonnut verenpaine, palmaarinen ja jalkapohjainen erytrodysestesia (PPE), kilpirauhasen vajaatoiminta, vatsakipu, anoreksia, ripuli, suutulehdus, proteinuria ja väsymys. Yleisimmät laboratorioarvojen poikkeavuudet (>20 %) olivat seerumin albumiinin, kalsiumin, magnesiumin, kaliumin, natriumin, verihiutaleiden määrän ja hemoglobiinin väheneminen sekä kolesterolin, glukoosin, triglyseridien, virtsahapon, alaniiniaminotransferaasin, alkalisen fosfataasin, aspartaattiaminotransferaasin, bilirubiinin, ja kreatiniini.
Vasta-aiheita ei ole toistaiseksi raportoitu. Varoitukset ja varotoimet sisältävät kohonneen verenpaineen, verenvuototapahtumat, infektiot, maha-suolikanavan perforaatiot, maksatoksisuus, proteinuria, PPE, posteriorinen palautuva enkefalopatian oireyhtymä, heikentynyt haavan paraneminen, valtimotromboemboliset tapahtumat, allergiset reaktiot väriaineille FD&C Yellow No.6 (keltainen No.6). (auringonlaskunkeltainen FCF) ja alkio-sikiötoksisuus. Frukvintinibin samanaikaista käyttöä vahvojen CYP3A-indusoijien kanssa tulee välttää, ja sen käyttöä kohtalaisten CYP3A-indusoijien kanssa tulee välttää mahdollisuuksien mukaan.
Annostus ja antotapa 3 : Fruquintinib on saatavana 1 mg:n ja 5 mg:n kapseleina. 1 mg:n kapselit sisältävät FD&C:n keltaista nro 5 ja FD&C keltaista nro 6. Suositeltu annostus on 5 mg kerran vuorokaudessa kunkin 28 päivän syklin ensimmäisen 21 päivän ajan taudin etenemiseen tai ei-hyväksyttävään toksisuuteen saakka. Kapselit tulee niellä kokonaisina ja ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Frukvintinibiin liittyviä haittavaikutuksia tulee käsitellä suositeltujen annoksen pienennysmuutosten mukaisesti reaktion vaikeusasteen perusteella.
Repotrektinibi (Augtyro, Bristol-Myers Squibb)
Käyttöaiheet ja kliininen profiili 5 : Repotrektinibi on tyrosiinikinaasin estäjä (TKI), joka on tarkoitettu paikallisesti edenneiden tai metastasoituneiden aikuisten hoitoon. ROS1 -positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Lääke on saanut nopeutetun hyväksynnän 12-vuotiaiden aikuis- ja lapsipotilaiden hoitoon, joilla on kiinteitä kasvaimia, joilla on neurotrofinen tyrosiinireseptorikinaasi ( NTRK ) geenifuusio, ovat paikallisesti edenneet tai metastaattiset tai joissa kirurginen resektio johtaa todennäköisesti vakavaan sairastumiseen ja ovat edenneet hoidon jälkeen tai niillä ei ole tyydyttävää vaihtoehtoista hoitoa.
Lääkkeen tehoa arvioitiin TRIDENT-1:ssä, vaiheen I/II monikeskustutkimuksessa, yksihaaraisessa, avoimessa, monikohorttitutkimuksessa, jossa 426 potilasta ROS1 -positiivinen paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC sai repotrektinibia. Potilaat suljettiin pois, jos heillä oli ollut interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD); huumeisiin liittyvä keuhkotulehdus; merkittävä, hallitsematon, aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus; tai pidentynyt QTc-aika. Repotrektinibia annettiin 160 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 14 päivän ajan, minkä jälkeen annos nostettiin 160 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä. Tärkeimmät tehon tulokset olivat kokonaisvasteprosentti (ORR) ja vasteen kesto (DOR), ja tehokkuuspopulaatioihin kuului 71 potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet TKI:tä, ja 56 potilasta, jotka saivat yhden aikaisemman ROS1 TKI:n. Vahvistettu ORR oli 79 % (95 % CI: 68, 88) ja DOR 34,1 kuukautta 71 potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet TKI:tä, ja niillä 56 potilaalla, jotka saivat yhden aikaisemman ROS1 TKI:n, vahvistettu ORR oli 38 % (95). % CI: 25, 52) ja DOR 14,8 kuukautta.
Nopeutettu hyväksyntä hoitoon NTRK -positiiviset kiinteät kasvaimet perustuivat TRIDENT-1-tietoihin 88 aikuisesta, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen NTRK geenifuusiopositiiviset kiinteät kasvaimet, jotka olivat joko saaneet aiemman TKI:n (n = 48) tai eivät olleet aiemmin saaneet TKI:tä (n = 40). Potilaat, joilla oli oireellisia aivometastaaseja, suljettiin pois. Osallistujat saivat repotrektinibia 160 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 14 päivän ajan, minkä jälkeen annos nostettiin 160 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä. Tärkeimmät tehon tulosmitat olivat ORR ja DOR. Potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet TKI:tä (seurantamediaani 17,8 kuukautta), vahvistettu ORR oli 58 % (95 % CI: 41, 73); 15 % potilaista koki täydellisen vasteen ja 43 %:lla osittaisen vasteen. Mediaani DOR ei ollut arvioitavissa (NE) (95 % CI: NE, NE). Vastaajista 83 %:lla vastaus kesti 12 kuukautta. TKI-esihoidetuilla potilailla (mediaaniseuranta 20,1 kuukautta) vahvistettu ORR oli 50 % (95 % CI: 35, 65); Näistä potilaista 50 % koki osittaisen vasteen. Mediaani DOR oli 9,9 kuukautta (95 % CI: 7,4, 13). Vastaavista potilaista 42 % oli edelleen vasteessa yhden vuoden kohdalla.
Farmakologia ja farmakokinetiikka 5 : Repotrektinibi ( KUVA 3 ), pentaatsatetrasykloheptaen-14-oni, on proto-onkogeenityrosiinikinaasin (TK) estäjä ROS1 ja tropomyosiinireseptorin TK:t TRKA, TRKB ja TRKC. Vakaa tila saavutetaan 14 päivässä, jolloin vakaan tilan maksimipitoisuus on 713 ng/ml ja AUC 7 210 ng*h/ml. Sen biologinen hyötyosuus on 45,7 %, ja huippupitoisuudet saavutetaan 2-3 tunnin kuluttua kerta-annoksesta 40 mg - 240 mg. Repotrektinibin sitoutuminen plasman proteiineihin on 95 % ja jakautumistilavuus 432 l. Metabolia tapahtuu pääasiassa CYP3A-järjestelmän kautta, ja terminaalinen puoliintumisaika on 35,4 tuntia. Erittyminen tapahtuu pääasiassa ulosteisiin (89 %), mutta vain vähän munuaisten kautta (5 %).
Haittavaikutukset ja huumeiden yhteisvaikutukset 5.6 : Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset (≥ 20 %) olivat ummetus, dysgeusia, lymfosytopenia, ataksia, kognitiivinen toimintahäiriö, väsymys, perifeerinen neuropatia ja hengenahdistus. Yleisimmät laboratorioarvojen poikkeavuudet (≥ 20 %) olivat hemoglobiinin, lymfosyyttien, neutrofiilien ja fosfaatin väheneminen sekä kreatiinifosfokinaasi-, gammaglutamyylitransferaasi-, aspartaattiaminotransferaasi-, alaniiniaminotransferaasi-, natrium-, alkalinen fosfataasi-, kansainvälisen potassium-, normalisoitu-, suhde. Seerumin glukoosi nousi 26 %:lla potilaista ja laski 20 %:lla.
Toistaiseksi repotrektinibillä ei ole vasta-aiheita. Varoitukset ja varotoimet sisältävät keskushermoston reaktiot, ILD/keuhkoputkentulehdus, maksatoksisuus, lihaskipu ja kreatiiniluun murtumia, fosfokinaasitason nousu, hyperurikemia ja alkio-sikiötoksisuus. Repotrektinibi on CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti sekä CYP3A:n indusoija. Siksi sen käyttöä tulee välttää potilailla, jotka käyttävät parhaillaan vahvoja tai kohtalaisia CYP3A:n estäjiä, P-gp:n estäjiä, vahvoja tai kohtalaisia CYP3A-induktoreita tai tiettyjä CYP3A4-substraatteja, joissa vähäiset pitoisuuden muutokset voivat heikentää tehoa, kuten hormonaalisia ehkäisyvalmisteita.
Annostus ja antotapa 5 : Repotrektinibia toimitetaan 40 mg:n ja 160 mg:n kapseleina. Suositeltu annos on 160 mg suun kautta kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa 14 päivän ajan, minkä jälkeen annos nostetaan 160 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ja jatketaan taudin etenemiseen tai ei-hyväksyttävään toksisuuteen asti. Ennen repotrektinibin aloittamista vahvojen ja kohtalaisten CYP3A-estäjien käyttö tulee keskeyttää CYP3A-estäjän eliminaation puoliintumisajan ajaksi kolmesta viiteen. Maksan toimintakokeet ja virtsahappotaso tulee arvioida ennen repotrektinibihoidon aloittamista. Lääkemääräystiedot sisältävät suositeltuja annosmuutoksia repotrektinibin haittavaikutusten hallitsemiseksi.
Toripalimab-tpzi (Loqtorzi, Coherus)
Käyttöaiheet ja kliininen profiili 7 : Toripalimab-tpzi on monoklonaalinen vasta-aine (mAB), joka on tarkoitettu yhdistelmänä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa ensilinjan hoitoon aikuisilla, joilla on etäpesäke tai uusiutuva, paikallisesti edennyt nenänielun karsinooma (NPC), tai yksittäisenä aineena aikuisten hoitoon, joilla on uusiutuva ei-leikkauskelvollinen tai metastaattinen NPC, jonka sairaus etenee platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai sen jälkeen.
FDA:n hyväksyntä toripalimab-tpzille perustui tuloksiin JUPITER-02:sta, satunnaistetusta, monikeskustutkimuksesta, yhden alueen kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta ja POLARIS-02:sta, avoimesta, monikeskustutkimuksesta, monikohorttitutkimuksesta. JUPITER-02:een kuului potilaat, joilla oli etäpesäke tai toistuva, paikallisesti edennyt NPC ja jotka eivät olleet saaneet systeemistä kemoterapiaa uusiutuvan tai metastaattisen sairauden vuoksi, tai potilaat, joilla oli uusiutuva NPC ja joiden viimeisen sädehoito- tai kemoterapian annoksen ja uusiutumisen välillä oli ≥6 kuukautta. JUPITER-02:n ensisijainen päätetapahtuma oli Blinded Independent Review Committee (BIRC) – arvioi etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) vasteen arviointikriteerien mukaisesti kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1). Hoitoryhmä sai toripalimabi-tpzia 240 mg IV joka 3. viikko yhdessä sisplatiinin kanssa 80 mg/m 2 päivänä 1 joka 3. viikko ja gemsitabiini 100 mg/m 2 päivinä 1 ja 8 enintään kuuden syklin ajan, minkä jälkeen toripalimab-tpzi 240 mg kerran 3 viikossa. Lumeryhmä sai saman hoito-ohjelman, jossa toripalimabi-tpzi korvattiin lumelääkevalmisteella. Toripalimabi-tpzi-ryhmässä oli 49 tapahtumaa (34 %) ja PFS 11,7 kuukautta, ja lumeryhmässä 79 tapahtumaa (55 %) ja PFS 8 kuukautta (riskisuhde 0,52 [95 % CI: 0,36, 0,74; P = .0003]). Kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 77 % toripalimabi-tpzi-ryhmässä ja 66 % lumeryhmässä. P = 0,0353).
POLARIS-02:ssa oli 172 potilasta, joilla oli ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen NPC ja jotka olivat saaneet aiemmin platinapohjaista kemoterapiaa uusiutuneen tai metastaattisen NPC:n hoitoon tai joiden sairaus eteni 6 kuukauden sisällä platinapohjaisen kemoterapian päättymisestä, joka annettiin neoadjuvantti-, adjuvantti- tai kemoradiatiivisena hoitona. paikallisesti edenneen taudin hoitoon. Ensisijaiset tehon päätetapahtumat olivat vahvistettu ORR ja vasteen kesto (DOR), jotka arvioitiin BIRC:llä käyttäen RECIST v1.1:tä. Potilaat saivat toripalimabi-tpzia 3 mg/kg IV joka 2. viikko taudin etenemiseen asti RECIST v1.1:n mukaisesti tai ei-hyväksyttävään toksisuuteen. BIRC-arvioitu ORR oli 21 % ja DOR 14,9 kuukautta.
Farmakologia ja farmakokinetiikka 7 : Toripalimab-tpzi on humanisoitu mAB, joka sitoo ja inhiboi T-soluissa sijaitsevaa ohjelmoitua solukuolemaproteiini 1 (PD-1) -reseptoria, joka estää PD-1-ligandien (PD-L1 ja PD-L2) sitoutumisen ja stimuloi siten T- solujen lisääntyminen ja sytokiinituotanto. Tämä PD-1-reitin antagonismi johtaa kasvainten vastaiseen immuunivasteeseen ja vähentyneeseen kasvaimen kasvuun.
Toripalimabi-tpzi-annokset 0,3 mg/kg - 10 mg/kg joka toinen viikko johtivat epälineaarisiin pitoisuuksiin. Vakaa tila saavutetaan viikolla 7, jolloin keskimääräinen kumulaatiosuhde on 1,4 maksimipitoisuudelle ja 1,9 AUC:lle. Vakaan tilan jakautumistilavuus oli 3,7 l. Metabolia tapahtuu proteiinikatabolisten reittien kautta, jossa toripalimabi-tpzi hajoaa pienemmiksi peptideiksi. Ensimmäisen annoksen keskimääräinen puhdistuma oli 14,9 ml/h ja vakaan tilan puhdistuma 9,5 ml/h. Ensimmäisen annoksen keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli 10 päivää ja vakaan tilan keskimääräinen puoliintumisaika oli 18 päivää. Toripalimab-tpzin käyttöä potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ei ole tutkittu.
Haittavaikutukset 7.8 : Yleisimmät haittavaikutukset (20 %), jotka liittyivät toripalimabi-tpziin yksinään, olivat kilpirauhasen vajaatoiminta, väsymys ja yskä. Yleisimpiä laboratorioarvojen poikkeavuuksia (20 %) olivat albumiinin, kalsiumin, fosfaatin, natriumin, hemoglobiinin ja lymfosyyttien väheneminen sekä glukoosin, triglyseridien, alaniiniaminotransferaasin (ALT), alkalisen fosfataasin (ALP) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) lisääntyminen. Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 20 %), jotka liittyvät toripalimabi-tpziin, jota käytettiin yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa, olivat pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ruokahalun heikkeneminen, kilpirauhasen vajaatoiminta, ihottuma, kuume, ripuli, perifeerinen neuropatia, yskä, tuki- ja liikuntaelinten kipu, ylähengitysteiden kipu infektio, unettomuus, huimaus ja huonovointisuus. Yleisimmät laboratoriopoikkeamat (20 %) yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa olivat hemoglobiinin, neutrofiilien, lymfosyyttien, verihiutaleiden, magnesiumin, natriumin, albumiinin, kaliumin ja glukoosin väheneminen sekä kohonneet ALAT-, ASAT-, laktaattidehydrogenaasi-, ALP- ja kreatiniiniarvot.
Tällä hetkellä toripalimab-tpzillä ei ole vasta-aiheita. Varoitukset ja varotoimet sisältävät vakavia ja kuolemaan johtavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia, infuusioon liittyviä reaktioita, allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron komplikaatioita ja alkio-sikiötoksisuutta.
Annostus ja antotapa 7 : Toripalimab-tpzi on saatavana 240 mg/6 ml (40 mg/ml) kerta-annosinjektiopullona, joka on kirkas tai hieman opalisoiva ja väritön tai hieman keltainen. Suositeltu annostus ensilinjan NPC:lle on 240 mg IV joka 3. viikko taudin etenemiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen asti tai 24 kuukauden ajan. Toistuvan NPC:n tapauksessa suositeltu annos on 3 mg/kg IV joka 2. viikko taudin etenemiseen tai ei-hyväksyttävään toksisuuteen asti. Toripalimab-tpzin annoksen muuttamista ei suositella, mutta toripalimab-tpzi-valmistetta suositellaan pitämään yllä vakavien (luokka 3) immuunivälitteisten haittavaikutusten varalta ja lopettaa pysyvästi hengenvaarallisten (aste 4) immuunivälitteisten reaktioiden, toistuvien vakavien ( Aste 3) immuunivälitteiset reaktiot, jotka vaativat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa tai kyvyttömyys vähentää prednisonia 10 mg:aan/vrk (tai vastaavaan) 12 viikon kuluessa steroidien käytön aloittamisesta. Toripalimab-tpzi tulee ruiskuttaa 100 ml:n tai 250 ml:n 0,9-prosenttiseen natriumkloridi-injektioon, USP, pussiin ja annostellaan 0,2 um:n tai 0,22 um:n in-line-suodattimella. Ensimmäisen annoksen tulee olla yli 60 minuuttia, ja seuraavat annokset pienennetään 30 minuuttiin, jos infuusioon liittyviä reaktioita ei havaita. Jos toripalimab-tpzi annetaan samana päivänä kemoterapian kanssa, se tulee antaa ennen kemoterapiaa.
VIITTEET
1. Truqap (capivasertib) -tuotetiedot. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; marraskuuta 2023.
2. Capivasertib: lääketiedot. LexiDrugs. Ajantasainen Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
3. Fruzaqla (fruquintinib) tuotetiedot. Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.; marraskuuta 2023.
4. Fruquintinibi: lääketiedot. LexiDrugs. Ajantasainen Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
5. Augtyro (repotrektinibi) tuotetiedot. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; Kesäkuu 2024.
6. Repotrektinibi: lääketiedot. LexiDrugs. Ajantasainen Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
7. Loqtorzi (toripalimab-tpzi) tuotetiedot. Redwood City, CA: Coherus BioSciences, Inc.; Huhtikuu 2024.
8. Toripalimabi: lääketiedot. LexiDrugs. Ajantasainen Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.
