SGLT2-estäjien tutkiminen sydämen vajaatoiminnassa

US Pharm . 2023;48(3):45-48.

TIIVISTELMÄ: Sydämen vajaatoiminta ja säilynyt ejektiofraktio (HFpEF) on krooninen sairaus, jonka esiintyvyys lisääntyy ja joka lisää sydämen vajaatoiminnan yleistä ilmaantuvuutta. Natriumglukoosin rinnakkaiskuljettaja 2:n estäjät (SGLT2i) otettiin käyttöön sydämen vajaatoiminnan ohjeiden mukaisessa lääketieteellisessä terapiassa, jossa ejektiofraktio on pienentynyt, ja ne on lisätty HFpEF-suosituksiin lisäkokeiden perusteella. Luokan laajuisena vaikutuksena SGLT2i:n on osoitettu vähentävän sairaalahoitojen ja sydän- ja verisuoniperäisten kuolemantapausten määrää potilailla, joilla on HFpEF. Nämä tulokset osoittavat, että SGLT2i:n käyttö on laajentunut sydämen vajaatoimintapotilaiden säilyneen ejektiofraktion alajoukossa.

Sydämen vajaatoiminta (HF) on yhä yleisempi sairaustila, ja sen ennustetaan vaikuttavan yli 8 miljoonaan yli 18-vuotiaaseen vuoteen 2030 mennessä. ¹ HF-kuolleisuus on huomattava, ja nykyisten farmakologisten hoitojen tavoitteena on kohdistaa HF-riskitekijöitä ja parantaa eloonjäämistä; Kuitenkin on olemassa uusia tietoja, jotka viittaavat siihen, että nämä selviytymisen parannukset 'saattavat tasaantua ajan myötä'. ¹ HF:n esiintyvyys säilyneen ejektiofraktion (HFpEF) kanssa, joka määritellään EF:ksi ≥50 %, on nousussa ja sen uskotaan aiheuttavan HF:n yleistä lisääntymistä. ¹ HFpEF:n riskitekijöitä verrattuna HF:ään, jolla on alentunut ejektiofraktio (HFrEF), ovat vanhempi ikä, nainen, verenpainetauti, liikalihavuus ja anemia, ja sellaiset tekijät kuin diabetes, sepelvaltimotauti, tupakointi ja verenpainetauti vaikuttavat yleiseen HF-riskiin. ¹ HFrEF:n ohjeiden mukainen hoito on hyvin määritelty; lähestymistapa HFpEF:ään on kuitenkin vähemmän selkeä.

Toimintamekanismi

Natriumglukoosin rinnakkaiskuljettaja 2:n estäjät (SGLT2i) sisällytettiin äskettäin hoitosuosituksiin johtuen vähentyneestä sairaalahoidosta HF-potilaiden ja sydän- ja verisuonisairauksien (CV) kuolleisuudesta potilailla, joilla on HFpEF. ² Riittävän verenpaineen hallinnan lisäksi SGLT2i on ainoa ohjeissa tunnustettu suora hoito HFpEF:n kuolleisuuden vähentämiseksi. Nämä aineet toimivat estämällä SGLT2-proteiinin nefronin proksimaalisessa tubuluksessa, mikä vähentää uudelleen imeytyneen glukoosin ja natriumin määrää vereen. Tämä esto johtaa glykosuriaan ja siitä johtuvaan natriureesiin, mikä lopulta alentaa seerumin glukoosipitoisuuksia. ³ Vaikka näillä aineilla saavutettu antihyperglykeeminen tulos on tärkeä, useat SGLT2i:n sydäntä suojaavat vaikutukset on osoitettu HF-potilailla diabeteksen esiintymisestä riippumatta. Näitä suotuisia vaikutuksia ovat verenpaineen alentaminen, natriureesi ja diureesi, parantunut sydämen energia-aineenvaihdunta, tulehdusten ehkäisy, glukoosin hallinta ja painonpudotus. ⁴ On ehdotettu useita mahdollisia mekanismeja, jotka kohdistuvat HF-riskitekijöihin sydäntä suojaavien vaikutusten aikaansaamiseksi. Tässä artikkelissa tarkastellaan todisteita SGLT2i:n hyödystä potilailla, joilla on HFpEF.

SGLT2i:n sydäntä suojaavat vaikutukset HFrEF:ssä on todistettu diabeteksen tilasta riippumatta. Sydämen ja munuaisten tulokset sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (EMPEROR-vähennetty) ja dapagliflotsiinitutkimukset potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja heikentynyt ejektiofraktio (DAPA-HF) olivat tärkeitä SGLT2i:n käytön laajentamisessa potilailla, joilla oli HFrEF mutta joilla ei ole diabetesta. ^5.6 Sekä dapagliflotsiini että empagliflotsiini vähensivät merkittävästi sydän- ja verisuonitautikuolemaa. ^5.6 Lisäksi empagliflotsiini vähensi paremmin HF:n vuoksi sairaalahoitoa, ja dapagliflotsiini vähensi HF:n pahenemista. ^5.6 Nämä tulokset saivat SGLT2i:n sisällyttämisen HFrEF-suosituksiin ensilinjan aineina, joilla on luokan I suositus C- tai D-vaiheen HFrEF:ssä. ² Tämä oli merkittävä lisäys HFrEF-hoitoon; tuloksia ei kuitenkaan voida ekstrapoloida HFpEF-potilaisiin tutkimuspopulaatioiden taustaominaisuuksien vuoksi.

Koska nämä aineet hyväksyttiin suurelta osin HFrEF-hoidossa, suositukset HFpEF:lle jäivät edelleen epäselväksi. SGLT2i:n arvioimiseksi HFpEF-populaatioissa on näin ollen suoritettu useita satunnaistettuja tutkimuksia tehokkuuden ja kokonaishyödyn arvioimiseksi tässä sairauden alaryhmässä.

Satunnaistetut kokeet

Asiaankuuluvat kliiniset tutkimukset, joissa arvioitiin todisteita SGLT2i:stä HFpEF:ssä, on esitetty kohdassa PÖYTÄ 1 . EMPEROR-Preserved oli ensimmäinen maamerkkikoe SGLT2i:lle HF-populaatiossa, jonka vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) oli > 40 %. ⁷ Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, tapahtumalähtöisessä tutkimuksessa verrattiin 10 mg:n empagliflotsiinia lumelääkkeeseen, ja siinä arvioitiin sydän- ja verisuonitautien aiheuttamien kuolemantapausten tai sairaalahoitojen yhdistelmää. Yhteensä 66,8 %:lla potilaista EF oli ≥50 %, ja alle puolella (49 %) tutkimukseen osallistuneista oli diabetes. Tämä tutkimus osoitti empagliflotsiinin paremman plaseboon verrattuna, sillä tutkimusryhmällä oli 21 % pienempi suhteellinen riski yhdistetylle ensisijaiselle tulokselle (6,9 vs. 8,7 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden; riskisuhde [HR], 0,79; 95 % CI 0,69 -0,90; P <,001). Tämä tulos johtui 29 % alhaisemmasta sairaalahoitoriskistä empagliflotsiiniryhmässä (HR 0,71; 95 % CI 0,60-0,83), koska empagliflotsiini ei yksinään vähentänyt merkittävästi sydän- ja verisuonitautikuolemia. Empagliflotsiinista saadut hyödyt tässä populaatiossa suosivat SGLT2i:n käyttöä potilailla, joilla on HFpEF. ⁷

HF-oireita ja fyysisiä rajoituksia arvioitiin HFpEF-populaatiossa, joka oli satunnaistettu saamaan dapagliflotsiinia tai lumelääkettä PRESERVED-HF-tutkimuksessa. ⁸ Kokeessa käytettiin Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary (KCCQ-CS) -pistemäärää, joka mitattiin viikon 12 kohdalla, ensisijaisena kiinnostavana tuloksena. Tämä arvioitiin potilaspopulaatiossa, jonka kokonaiskeskimääräinen EF oli 60 % ja HF:n kesto noin 3 vuotta. KCCQ on potilaiden täyttämä kansainvälinen standardikysely, jonka avulla lääkärit voivat mitata HF:n vaikutusta potilaan terveydentilaan (oireisiin, toimintaan ja elämänlaatuun). ⁹ Kliininen yhteenvetopistemäärä on tarkempi fyysisen rajoituksen ja kokonaisoireiden keskiarvo. ⁹ Jokaiselle alueelle annetaan arvosana 0–100, jolloin 0 on huonoin ja 100 paras tila, ja kliinisesti merkittävä parannus on ≥5 pisteen lisäys. ⁹ Dapagliflotsiini 10 mg paransi yleisoireita KCCQ-oireiden kokonaispisteydessä (KCCQ-TSS) (vaikutuksen koko, 5,8 pistettä; 95 % CI 2,0-9,6, P = 0,003) ja fyysisiä rajoituksia (vaikutuksen koko KCCQ-PL:lle, 5,3 pistettä () 95 % luottamusväli 0,7-10,0, P = 0,026. Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia ​​kaikille tutkimukseen osallistuneille potilaille diabeteksen tilasta riippumatta. ⁸

Kanagliflotsiini osoitti samalla tavoin merkittävää parannusta HF-potilaiden elämänlaadussa (sekä HFrEF että HFpEF), mikä osoittaa lisäksi, että hyödyt voivat ilmaantua 'jo 2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta'. ¹⁰ Tämä osoitettiin uudessa CHIEF-HF-tutkimuksessa, jossa käytettiin hajautettua etätutkimussuunnitelmaa KCCQ-TSS:n arvioimiseksi 12 viikon kohdalla potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan kanagliflotsiinia 100 mg tai lumelääkettä. Kanagliflotsiinia suosi 4,3 pisteen keskimääräinen parannus KCCQ-TSS-asteikolla lumelääkkeeseen verrattuna (95 % CI 0,8-7,8; P = 0,016), mikä paransi myös elämänlaatua, fyysisiä rajoituksia ja päivittäisten askelten kokonaispisteitä. Vaikka kliinisiä tuloksia ei arvioitu, sekä PRESERVED-HF että CHIEF-HF osoittavat SGLT2i:n edut potilaan elämäntapatuloksiin. ¹⁰

Viimeisin tutkimus on dapagliflotsiini sydämen vajaatoiminnassa, jossa on lievästi vähentynyt tai säilynyt ejektiofraktio (DELIVER), jossa arvioitiin dapagliflotsiinia 10 mg päivässä verrattuna lumelääkkeeseen. ^yksitoista Potilaat olivat vähintään 40-vuotiaita ja otettiin mukaan, jos heillä oli stabiloitunut HF LVEF:llä > 40%, todisteita rakenteellisesta sydänsairaudesta, kohonnut natriureettisen peptidin taso ja New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokan II-IV HF-oireet. Tutkijat sisälsivät ainutlaatuisia alaryhmiä potilaita, kuten potilaita, joiden EF oli toipunut ja joiden EF oli aiemmin <40 %, kunhan se oli >40 % tutkimuksen alussa. Potilaat otettiin mukaan sekä avohoitoon että sairaalahoidon aikana HF:n vuoksi; Potilaiden prosenttiosuutta kussakin luokassa ei kuitenkaan määritelty. Keskimääräinen LVEF empagliflotsiiniryhmässä oli 54,0 ± 8,6 % ja lumeryhmässä 54,3 ± 8,9 %. EF:ien jakautuminen oli 33,7 % potilaista, joiden LVEF oli 41 % - 49 %, 36 %, joiden EF oli 50 % - 59 %, ja 30,1 %, joiden EF oli ≥ 60 %. Dapagliflotsiinia 10 mg vuorokaudessa tai lumelääkettä tutkittiin tavanomaisen sydämen vajaatoiminnan hoidon lisäksi, mukaan lukien yli 70 % potilaista, jotka saivat loop-diureettia tai beetasalpaajaa, ja toiset, jotka saivat reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) salpaajaa tai mineralokortikoidireseptorin salpaajaa (MRA) ). Ensisijainen tulos oli paheneva HF- tai CV-kuolema. Tulokset olivat samankaltaisia ​​kuin EMPEROR-Preserved-tutkimuksessa, mikä osoitti merkittävän 18 %:n vähenemisen HF-sairaalahoidoissa dapagliflotsiinilla (HR 0,82; 95 % CI 0,73-0,92, P < 0,001) eikä merkitsevää eroa sydän- ja verisuoniperäisissä kuolemantapauksissa. Potilaiden alaryhmässä, jonka EF > 60 %, yhdistetyn primaarisen tuloksen tulokset olivat yhdenmukaisia ​​yleisten tulosten kanssa. Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että SGLT2i:n hyöty heikkenee, kun EF on > 60 %, joten DELIVER tarjoaa ainutlaatuisia tuloksia, jotka viittaavat siihen, että nämä aineet voidaan edelleen ekstrapoloida niihin, joilla on korkeampi EF ja NYHA-luokkien II-IV oireita. ¹² DELIVER vahvisti EMPEROR-Preservedin tuloksia ja tuki edelleen SGLT2i:n käyttöä HFpEF:n sairaalahoitojen vähentämisessä. ^yksitoista

Meta-analyysi suoritettiin SGLT2i:n arvioimiseksi ensisijaisen tuloksen perusteella, joka on yhdistelmä aika sydän- ja verisuonitautikuolemaan tai ensimmäiseen sairaalahoitoon HF:n vuoksi. ¹² EMPEROR-Preserved- ja DELIVER-tulokset arvioitiin merkittäviksi kokeiksi HFpEF-potilailla; kirjoittajat sisällyttivät myös DAPA-HF, EMPEROR-Reduced ja SOLOIST-WHF tehon lisäämiseksi erilaisten kliinisten päätepisteiden arvioimiseksi. Suurin osa potilaista kaikissa tutkimuksissa koki NYHA-luokan II oireita, N-terminaalisen (NT)-prohormonin BNP:n lähtötilanteen mediaani vaihteli välillä 974 pg/ml - 1910 pg/ml, ja pienin arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) oli 20 - 30 ml/min/1,73 m ² . EMPEROR-Preservedin ja DELIVERin tulokset vähensivät yhdistettyä ensisijaista lopputulosta, ja tulokset olivat johdonmukaisia ​​sekä kardiovaskulaariseen kuolemaan kuluvan ajan (HR 0,88; 95 % CI 0,77-1,00) että ensimmäisen sairaalahoidon lyhentyessä sydämen vajaatoiminnan vuoksi (HR 0,74; 95 % CI 0,67). -0,83). Nämä tiedot olivat yleistettävissä kaikista potilaiden taustoista ja alaryhmistä. Tärkeää on, että EMPEROR-Preservedin ja DELIVERin yhdistetyt tulokset osoittavat, että hyödyt ulottuvat potilaille, joiden LVEF on >60 %, mitä ei ole osoitettu muilla farmakologisilla vaihtoehdoilla. ¹²

Kaiken kaikkiaan meta-analyysin viiden tutkimuksen arvioinnin perusteella yhdistetty ensisijainen päätetapahtuma väheni merkittävästi, ja 'SGLT2i:n suurin hyöty HF-potilaiden tavanomaiseen hoitoon [on] 28 %:n suhteellinen riskin pieneneminen sairaalahoidosta HF:n vuoksi.' ¹² Tämä tuottaa 28 potilaan hoitoon tarvittavan määrän yhden CV-kuoleman tai sairaalahoidon HF-tapahtuman vuoksi. ¹²

Haittavaikutukset

Kussakin yllä mainitussa tutkimuksessa yleiset ja vakavat haittatapahtumat olivat samankaltaisia ​​lääketutkimuksen ja lumelääkeryhmän välillä. Komplisoitumattomien sukuelinten ja virtsatieinfektioiden sekä hypotension esiintyvyys oli suurempi empagliflotsiinilla EMPEROR-Preserved-tutkimuksessa, mikä on yhdenmukainen SGLT2i:n aikaisempien löydösten kanssa. ⁷ Diabeettisen ketoasidoosin, hypoglykemian ja alaraajan amputaatioiden määrä ei lisääntynyt SGLT2i:n käytön myötä. ^7-9 Tärkeää on, että SGLT2i-aineilla ei havaittu uusia haittavaikutuksia kuin aiemmin HFrEF-tutkimuksissa havaitut.

Yllä olevien SGLT2i-kokeiden tulokset ovat saaneet aikaan viimeaikaisia ​​muutoksia AHA/ACC HF-ohjeisiin koskien HFpEF:n hallintaa. Ohjeiden päivitykset antavat nyt SGLT2i:lle HFpEF:ssä 2a-suosituksen, joka on korkein suositusluokka, joka on annettu mille tahansa aineelle HFpEF:n hoitoon. ² Muita HFpEF-suosituksia ovat diureetit ruuhkia ja oireiden lievitystä varten sekä MRA:t, angiotensiinireseptorin salpaajat ja angiotensiinireseptori-neprilysiini-inhibiittorit, jotka vähentävät sairaalahoitoa 'erityisesti, jos LVEF on spektrin alemmassa päässä'. ² Yllä olevien farmakologisten hoitosuositusten lisäys on valtava HFpEF-alajoukossa, koska aiemmin lääkäreillä oli rajoitetusti tapahtumalähtöistä tietoa tästä populaatiosta.

SGLT2i Käytä käytännössä

Tutkimuspopulaatioiden potilaiden ominaisuudet tulee ottaa huomioon sovellettaessa näitä todisteita ja suosituksia todelliseen käyttöön. Sekä EMPEROR-Preserved- että PRESERVED-HF-tutkimuksissa SGLT2i-aineita tutkittiin tavanomaisen HF-ohjeistetun hoidon lisäksi. Suurin osa potilaista käytti RAAS-lääkkeitä, beetasalpaajia, loop-diureetteja ja statiineja lähtötilanteessa, ja noin 30 % potilaista otti myös MRA-tutkimuksen tutkimusten alkaessa. ^7.8 Tämä viittaa siihen, että käytännössä SGLT2i:ta tulisi käyttää samanaikaisena hoitona muun sopivan, ohjeiden mukaan suunnatun HF-hoidon kanssa. Potilaat, joilla on diabetes tai ei, sekä potilaat, joiden eGFR <60 ml/min/m ² , olivat kaikki edustettuina potilaspopulaatioissa, mikä osoittaa, että SGLT2i:n edut HFpEF:ssä ovat yleistettävissä tälle laajalle potilaspopulaatiolle. ^7.8 DELIVER-tutkimuksessa dapagliflotsiinin lisäämistä arvioitiin potilailla, jotka joutuivat sairaalahoitoon HF:n vuoksi. Vaikka ensisijaisen tuloksen tuloksia sovellettiin tähän potilaspopulaatioon, aloitusajankohtaa sairaalahoidon aikana ei ollut määritelty, minkä vuoksi tarvitaan tulevia tutkimuksia SGLT2i:n käytön arvioimiseksi sairaalapotilailla, joilla on HFpEF.

Vaikka kliiniset tutkimukset eivät osoittaneet eroa haittavaikutuksissa SGLT2i:n ja lumelääkkeen välillä, SGLT2i:llä on tunnettuja sivuvaikutuksia. Sivuvaikutuksia ovat hypovolemia, hypotensio, akuutti munuaisvaurio, virtsatietulehdukset, virtsateiden sieni-infektiot ja muutamat ketoasidoositapaukset. ¹³ Myös SGLT2i-annos, kun sitä käytetään sydämen vajaatoiminnan indikaatioon, tulee ottaa huomioon hoitoa aloitettaessa. Empagliflotsiini 10 mg on toistaiseksi ainoa annos, joka on todistettu sekä HFrEF- että HFpEF-tutkimuksissa turvalliseksi ja tehokkaaksi sydämen etujen tarjoamisessa. ⁷ Dapagliflotsiinia suositellaan myös 10 mg:n annoksena HF-potilaille, vaikka se ei vielä anna FDA:n merkitsemää indikaatiota HFpEF:lle. ¹³ CHIEF-HF-tutkimuksessa havaittiin, että kanagliflotsiinin 100 mg:n päiväannos paransi HF-oireita potilailla, mutta ei arvioinut hyötyjä tai turvallisuutta suuremmilla annoksilla, joita voidaan käyttää muihin käyttöaiheisiin. ¹⁰

Johtopäätös

SGLT2i on osoittanut vähentyneen sydän- ja verisuonitautikuolemien ja sairaalahoitojen yhdistelmässä HFpEF-potilailla. EMPEROR-Preserved-tutkimus auttoi saamaan näiden aineiden käytön alkuvaiheessa potilailla, joilla oli säilynyt EF ja sisällyttämiseen ohjeisiin, kun taas DELIVER-tutkimus ehdotti, että hyödyt voidaan yleistää luokan laajuiseksi vaikutukseksi. SGLT2i on haluttu hoitovaihtoehto yhä yleisempään tautitilaan, jolla aiemmin oli vähän farmakologisia vaihtoehtoja. SGLT2i:n edut tarjoavat hoitovaihtoehdon HFpEF-potilaille, joilla on minimaaliset haittavaikutukset, ja kaiken kaikkiaan ne olivat hyvin siedettyjä. Lisätutkimuksia HFpEF-potilailla tarvitaan, jotta voidaan osoittaa CV-kuoleman väheneminen näillä aineilla; ne ovat kuitenkin yleensä turvallisia ja tarjoavat useita etuja HF:ssä LVEF:stä riippumatta.

VIITTEET

1. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et ai. Sydäntauti- ja aivohalvaustilastot – vuoden 2022 päivitys: American Heart Associationin raportti. Levikki . 2022;145:e153-e639.
2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et ai. 2022 AHA/ACC/HFSA-ohjeet sydämen vajaatoiminnan hallintaan: American College of Cardiology/American Heart Associationin kliinisten käytäntöjen suuntaviivojen sekakomitean raportti. Levikki . 2022;145:e895-e1032.
3. Joshi SS, Singh T, Newby DE, Singh J. Sodium-glucose co-transporter 2-inhibiittorihoito: toimintamekanismit sydämen vajaatoiminnassa. Sydän . 2021;107:1032-1038.
4. Lopaschuk GD, Verma S. Natriumglukoosin yhteiskuljettajan 2 (SGLT2) estäjien kardiovaskulaaristen hyötyjen mekanismit: huippuluokan katsaus. JACC Basic Transl. Sei . 2020;5(6):632-644.
5. Packer M, Anker SD, Butler J, et ai. Empagliflotsiinin sydän- ja verisuoni- ja munuaistulokset sydämen vajaatoiminnassa. N Engl J Med . 2020;383:1413-1424.
6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et ai. Dapagliflotsiini potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja vähentynyt ejektiofraktio. N Engl J Med . 2019;381:1995-2008.
7. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et ai. Empagliflotsiini sydämen vajaatoiminnassa, jossa on säilynyt ejektiofraktio. N Engl J Med . 2021;385:1451-1461.
8. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA, et ai. SGLT2-estäjä dapagliflotsiini sydämen vajaatoiminnassa säilyneellä ejektiofraktiolla: monikeskustutkimus, satunnaistettu. Yö Kanssa . 2021;27:1954-1960.
9. Spertus JA, Jones PG. Kansas City Cardiomyopathy Questionnairen lyhyen version kehittäminen ja validointi. Circ Cardiovasc Qual -tulokset . 2015;8:469-476.
10. Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, et ai. SGLT2-estäjä kanagliflotsiini sydämen vajaatoiminnassa: CHIEF-HF-etä, potilaskeskeinen satunnaistettu tutkimus. Yö Kanssa . 2022;28:809-813.
11. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et ai. Dapagliflotsiini sydämen vajaatoiminnassa, jossa on lievästi vähentynyt tai säilynyt ejektiofraktio. N Engl J Med . 2022; 387:1089-1098.
12. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, et ai. SGLT-2-estäjät sydämen vajaatoimintapotilailla: kattava meta-analyysi viidestä satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. Lansetti . 2022; 400:757-767.
13. Dapagliflotsiini. Lexi-huumeet. Hudson, OH: Lexicomp, 2022. http://online.lexi.com/. Updated August 25, 2022. Accessed August 30, 2022.

Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.