SGLT2-estäjien kardiovaskulaaristen hyötyjen tutkiminen
US Pharm . 2022;47(11):17-22.
ABSTRAKTI: Natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n (SGLT2) estäjät kohdistuvat proksimaaliseen tubulukseen, jossa SGLT2-reseptori sijaitsee. Salpaamalla reseptorin glukoosi pakotetaan ulos kehosta virtsan kautta, eikä se enää voi imeytyä takaisin elimistöön. Potilailla, joilla on ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti tai sydämen vajaatoiminta, SGLT2-estäjien on havaittu vähentävän tehokkaita yleistä sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Vaikka SGLT2-estäjien suoraa mekanismia sydän- ja verisuonisairauksien auttamiseen ei tunneta, hyödyt näkyvät tiedoissa. SGLT2-estäjät hyväksyttiin alun perin käytettäväksi potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes; Jotkut ovat kuitenkin nyt hyväksyttyjä vähentämään loppuvaiheen munuaissairauden, sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman ja sairaalahoidon riskiä. Yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat vulvovaginaalinen kandidiaasi naisilla ja virtsatieinfektiot.
Muutaman viime vuoden aikana natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n (SGLT2) estäjien käyttö on lisääntynyt potilailla, joilla on ja ei ole diabetesta. SGLT2-estäjät hyväksyttiin alun perin sokeritasapainon hallintaan diabeetikoilla. 1 Nykyiset markkinoilla olevat SGLT2-estäjät näytetään PÖYTÄ 1 , ja terapian hyödyt on koottu yhteen TAULUKKO 2 . 2-6 Mekanismi, jolla SGLT2-estäjät toimivat, on estämällä SGLT2-reseptori proksimaalisessa tiehyessä glukoosin imeytymisen estämiseksi takaisin kehoon. Siksi glukoosi erittyy virtsaan. 7 Koska glukoosi on tarpeeksi pientä kulkeakseen glomeruluksen läpi, se tavallisesti erittyy virtsan kautta, jos se ei imeydy takaisin tubuluksen seinämän solujen läpi. Tämä järjestelmä alkaa hajota henkilöillä, joilla on kohonnut verensokeri, mikä johtaa glukosuriaan.
Yksityiskohdat siitä, kuinka munuaissolut imevät uudelleen glukoosia, löydettiin 1980-luvulla tunnistamalla eroja glukoosin kuljetuksessa rotan munuaistiehyissä. Tutkijat tunnistivat suoliston glukoosinkuljetusproteiinin geenin, joka kuului SGLT:ihin. Suoliston proteiini nimettiin SGLT1:ksi, ja toisen, läheisesti sukulaisen proteiinin löytämisen jälkeen se nimettiin SGLT2:ksi. SGLT2 sijaitsee tubuluksen alussa ja on suurikapasiteettinen glukoosin kuljettaja (90 %) verrattuna SGLT1:een, joka löytyy myöhemmin tubuluksesta ja on pienikapasiteettinen kuljettaja (10 %). 7 Muutaman viime vuoden tutkimukset ovat alkaneet tarkastella niitä muiden sairaustilojen, kuten kroonisen munuaissairauden (CKD), sydämen vajaatoiminnan (HF) ja ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin (ASCVD) yhteydessä. Viimeaikaiset tulokset, joissa tarkastellaan sekä kardiovaskulaarisia että munuaishyötyjä, ovat osoittaneet myönteisiä tuloksia SGLT2-estäjillä. Tällä hetkellä markkinoilla on neljä lääkettä tuotenimivalmisteina: dapagliflotsiini (Farxiga), kanagliflotsiini (Invokana), empagliflotsiini (Jardiance) ja ertugliflotsiini (Steglatro). Ensimmäinen FDA:n hyväksymä SGLT2-estäjä oli Invokana maaliskuussa 2013. 7 Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet mahdollisia kardiovaskulaarisia hyötyjä koskevia mekanismeja, ja niihin kuuluu varhainen natriureesi, joka johtaa plasman tilavuuden vähenemiseen, hematokriittien nousuun ja verenpaineen laskuun sekä verisuonten yleisen toiminnan paranemiseen.
SGLT2-estäjien käytön aiheuttamia sivuvaikutuksia ovat vulvovaginaalinen kandidiaasi 10–15 %:lla naisista, toistuvat virtsatieinfektiot noin 8 %:lla kaikista potilaista, alaraajojen amputaatiot noin 2,7 %:lla potilaista ja lisääntynyt murtumariski 1,5 %:lla kanagliflotsiinia saaneista potilaista. 8-11 Seurantaparametreja ovat munuaisten toiminta (perustilanteessa ja ajoittain koko ajan), verenpaine, tilavuustila (elektrolyytit, hematokriitti), glykeemiset indeksit (A1C, verensokeri) sekä diabeettisen ketoasidoosin merkit ja oireet (pahoinvointi, oksentelu, huonovointisuus).
SGLT2-estäjien turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi on tehty huomattava määrä tutkimusta. Uusimmat todisteet, jotka tukevat SGLT2-estäjien käyttöä diabeetikoilla ja joilla ei ole diabetesta, sisältävät DECLARE-TIMI 58-, DAPA-HF-, EMPEROR-Preserved- ja EMPEROR-Reduced -tutkimukset. 12-14
AIKAILMOITUKSET 58
Vuoden 2021 DECLARE-TIMI 58 -tutkimuksessa tarkasteltiin dapagliflotsiinin sydän- ja verisuoni-, munuais- ja metabolisia hyötyjä lumelääkkeeseen verrattuna. 12 Se jaettiin eri kohortteihin, mukaan lukien ensisijainen kardiovaskulaarisen ehkäisyn kohortti, jossa tarkasteltiin ASCVD-potilaiden mahdollisia etuja tai primaarista ehkäisyä korkean riskin potilailla, joilla on useita riskitekijöitä (MRF). Ensisijaisena tuloksena tarkasteltiin tapahtumien pahenemista, mukaan lukien sydän- ja verisuoniperäinen kuolema/hypertensiivinen HF (CVD/HHF) sekä merkittäviä haitallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia (joihin sisältyivät sydän- ja verisuonitauti, sydäninfarkti ja iskeeminen aivohalvaus). Dapagliflotsiinilla hoidetuilla MRF-potilailla CVD/HHF:n riski pieneni, eikä tämä eronnut ASCVD-potilaista. Tämä tarkoittaa, että dapagliflotsiinia saaneiden potilaiden proaktiivinen kardiovaskulaarinen käyttäytyminen lisääntyi verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet dapagliflotsiinia.
DAPA-HF
DAPA-HF oli vaiheen III, lumekontrolloitu tutkimus, jossa 4 744 potilasta, joilla oli New York Heart Associationin luokan II, III tai IV HF ja 40 % ejektiofraktio, jaettiin satunnaisesti saamaan 10 mg dapagliflotsiinia päivässä (2 372 potilasta). tai lumelääkettä (2 371 potilasta). 13 Ensisijainen tulos oli yhdistelmä HF:n pahenemisesta tai sydän- ja verisuoniperäisistä syistä johtuvaa kuolemaa, jota esiintyi 16,3 %:lla potilaista dapagliflotsiiniryhmässä ja 21,2 %:lla lumelääkeryhmässä ( P <.001). Toissijaisia seurauksia olivat sairaalahoito HF:n tai sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman vuoksi, yhdistelmä munuaisten toiminnan heikkenemisestä (eGFR:n jatkuva lasku ³50 %, loppuvaiheen munuaissairaus tai munuaiskuolema) ja mistä tahansa syystä johtuva kuolema. Sairaalahoitoa HF:n vuoksi oli 9,7 % dapagliflotsiiniryhmästä verrattuna 13,4 %:iin lumelääkeryhmässä. Kardiovaskulaarisista syistä johtuvia kuolemia esiintyi 9,6 %:lla dapagliflotsiinipotilaista ja 11,5 %:lla lumelääkepotilaista. Yhteensä 11,6 % potilaista dapagliflotsiiniryhmässä ja 13,9 % lumelääkeryhmässä kuoli mistä tahansa syystä (riskisuhde [HR] 0,83; 95 % CI, 0,71-0,97). Yhteenvetona voidaan todeta, että dapagliflotsiinia käyttävillä potilailla oli parempia tuloksia kussakin tuloskategoriassa.
KEISARI-säilötty
EMPEROR-Preserved-tutkimus oli kaksoissokkotutkimus, jossa 5 988 potilasta, joilla oli luokan II-IV HF ja joiden ejektiofraktio oli yli 40 %, saivat satunnaisesti empagliflotsiinia 10 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä. 14 Tämä tutkimus suoritettiin arvioimaan SGLT2:ta inhiboivan empagliflotsiinin vaikutuksia HF-tuloksiin potilailla, joilla oli HF, jolla on säilynyt ejektiofraktio (HFpEF). Ensisijainen tulos oli yhdistelmä päätellystä sydän- ja verisuoniperäisestä kuolemasta tai sairaalahoidosta HF:n vuoksi. Ensisijainen lopputulos oli 13,8 %:lla empagliflotsiiniryhmästä ja 17,1 %:lla lumelääkeryhmästä ( P <.001). Sairaalahoitoa HF:n vuoksi esiintyi 8,6 %:lla empagliflotsiiniryhmästä ja 11,8 %:lla lumelääkeryhmästä. Sydän- ja verisuoniperäisiin syihin kuolleita esiintyi 7,3 %:lla empagliflotsiiniryhmässä ja 8,2 %:lla lumelääkeryhmässä. Sairaalahoidot sydämen vajaatoiminnan vuoksi olivat vähemmän empagliflotsiiniryhmässä kuin lumeryhmässä ( P <.001). SGLT2:n esto empagliflotsiinilla vähensi suhteellista riskiä sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman kuoleman tai sairaalahoidon yhdistelmässä 21 %.
KEISARI-Alennettu
EMPEROR-Reduced -tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin yli 18-vuotiaita potilaita, joilla oli krooninen HF (toiminnallinen luokka II, III tai IV), ja vasemman kammion ejektiofraktio oli 40 £. Ensisijainen tulos oli yhdistetty sydän- ja verisuonitauti tai sairaalahoito HF:n vuoksi. Ensisijainen tulos esiintyi 19,4 %:lla empagliflotsiinipotilaista ja 24,7 %:lla lumelääkepotilaista ( P <.001). Empagliflotsiinin vaikutus ensisijaiseen lopputulokseen oli yhdenmukainen kaikissa alaryhmissä, mukaan lukien potilaat, joilla oli tai ei ollut diabetesta lähtötilanteessa. CVD-riski pieneni 8 % empagliflotsiiniryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna. viisitoista
Yllä olevat tutkimukset, jotka on esitetty kohdassa TAULUKKO 3 , osoittavat, että SGLT2-estäjien käyttö liittyy CVD/HHF:n riskin vähenemiseen, HF:n pahenemisen todennäköisyyteen, sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamaan kuolemaan ja sairaalahoitoon. 12-15 Siksi SGLT2-estäjien käyttöä tulee suositella ohjeiden mukaisesti.
Ohjeita
Yhteisissä suosituksissa mainitaan DAPA-HF ja EMPEROR-HF todisteina lääkeluokan hyödystä HF:n eri vaiheissa. Lisäksi vuoden 2022 AHA/ACC/HFSA-ohjeiden mukaan suositeltu ohjeiden mukainen lääketieteellinen hoito potilaille, joilla on alentunut ejektiofraktio (HFrEF), on SGLT2-estäjien käyttö. Uusin suositus on, että potilailla, joilla on oireinen krooninen HFrEF, SGLT2-estäjä on 1A suositus sairaalahoitojen ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden vähentämiseksi. Tämä ohje viittaa erityisesti DAPA-HF- ja EMPEROR-Reduced-tutkimuksiin, jotka osoittavat dapagliflotsiinin ja empagliflotsiinin käytön edut HF-potilailla, joilla on tai ei ole tyypin 2 diabetesta. Potilaat, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus <20 ml/min/1,73 m kaksi empagliflotsiinille ja <30 ml/min/1,73 m kaksi dapagliflotsiinille ei suositella tämän hoidon saamista. Näiden uusien hoitojen käytön etu HFrEF:ssä on vähäiset sivuvaikutukset, keskimääräinen taloudellinen arvo ja sen kokonaiskuolleisuuden ehkäisy. 9 FDA hyväksyi dapagliflotsiinin käytettäväksi aikuispotilailla, joilla on HFrEF toukokuussa 2017. FDA hyväksyi myös empagliflotsiinin käytettäväksi aikuisilla, joilla on HFrEF elokuussa 2021. Myöhemmin, helmikuussa 2022, FDA hyväksyi empagliflotsiinin käytettäväksi HFpEF:ssä. Hyväksynnän osoitettiin vähentävän sydän- ja verisuonitautiriskiä ja sairaalahoitoja, kuten HFrEF:ssä. Tämä päätös perustui EMPEROR-Preserved-tutkimuksen tietoihin. 16 Kuten edellä mainittiin, DECLARE-TIMI 58 -tutkimuksessa tarkasteltiin enemmän dapagliflotsiinin käyttöä ASCVD-potilailla. Vaikka ASCVD:lle ei ole myönnetty erityistä hyväksyntää, DECLARE-TIMI 58:n tiedot osoittivat MACE-riskin pienenemistä potilailla, joilla oli sydän- ja verisuonitauti. Sydän- ja verisuonitautien riskin pieneneminen johtui suoraan HHF:n laskusta, mikä lisäsi tietoja, jotka tukevat SGLT2-estäjän käyttöä sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvän kuolleisuuden vähentämiseksi. 17-19
SGLT2-estäjillä tehtyjen eri tutkimusten tulosten perusteella on selvää, että niiden käyttö johtaa kardiovaskulaarisiin hyötyihin. Vaikka mekanismi, jolla kardiovaskulaariset hyödyt osoitetaan, ei ole selvä, on yhä enemmän kirjallisuutta, joka johtaa suhteen parempaan ymmärtämiseen.
Farmaseutteina on tärkeää pysyä ajan tasalla uusista lääkkeistä ja käyttöaiheista. Hoidon valintaa voidaan ohjata potilaan tekijöiden perusteella TAULUKKO 3 ja KUVIO 1 . 6 Koska SGLT2-estäjistä tulee suositumpi valinta diabeetikoilla, on tärkeää ymmärtää näiden lääkkeiden vaihtoehtoiset hyödyt, jotta ne voidaan välittää potilaalle. Monilla tyypin 2 diabetespotilailla on myös ASCVD tai HF. Voi olla hyödyllistä vähentää potilaan pilleritaakkaa kohdentamalla useita sairaustiloja yhdellä lääkkeellä. Kerran vuorokaudessa annettavalla annoksella ja minimaalisilla sivuvaikutuksilla SGLT2-estäjistä tulee myös mahdollinen näyttöön perustuva vaihtoehto. SGLT2-estäjien lisätyllä sydän- ja verisuonisairauksien suojaavalla edulla voi olla suuri vaikutus sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemiseen ajan myötä tässä potilaspopulaatiossa. On tärkeää selittää potilaille, kuinka SGLT2-estäjät voivat toimia suoja-aineena useille elimille, mukaan lukien sydän ja munuaiset.
Neuvonta mahdollisista sivuvaikutuksista on tärkeää, kun potilaat aloittavat näiden lääkkeiden käytön. SGLT2-estäjien sivuvaikutuksia ovat usein esiintyvät virtsatietulehdukset, vulvovaginaalinen kandidiaasi ja akuutit munuaisvauriot. Vaikka ne eivät ole parantavia potilaille, joilla on näitä sairaustiloja, SGLT2-estäjät ovat toinen vaihtoehto hoitaa näitä kroonisia sairauksia. Tällä hetkellä nämä lääkkeet ovat saatavilla vain tuotemerkkeinä ja voivat olla kalliita monille potilaille. Näiden lääkkeiden käytöstä saatava hyöty voi kuitenkin monissa tilanteissa olla suurempi kuin äärimmäiset kustannukset, ja on tärkeää pystyä tiedottamaan potilaille oikein SGLT2-estäjiin liittyvistä positiivisista tuloksista.
Johtopäätös
Kaiken kaikkiaan SGLT2-estäjiä käytetään yleisemmin hoidettaessa potilaita, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia, joilla on diabetes tai ei. Nykyiset tutkimustiedot osoittavat, että SGLT2-estäjät voivat vähentää sekä sairastuvuutta että kuolleisuutta potilailla, joilla on HF ja ASCVD. Sivuvaikutusten vähäinen esiintyminen, kerran päivässä annettava annostus ja suun kautta otettavat formulaatiot tekevät niistä suositun valinnan myös potilaiden keskuudessa. Vaikka tarkkaa mekanismeja sille, kuinka SGLT2-estäjät voivat olla hyödyllisiä sydän- ja verisuonitauteja sairastaville potilaille, ei tunneta, niiden hyödyt ovat silti suurempia kuin mahdolliset riskit väestössä.
VIITTEET
1. Cowie MR, Fisher M. SGLT2-estäjät: kardiovaskulaarisen hyödyn mekanismit glykeemisen hallinnan ulkopuolella. Nat Rev Cardiol . 2020;17(12):761-772.
2. Päivitetty. Kanagliflotsiini: lääketiedot. ASA-näyttö . 2021. www.uptodate.com/contents/canagliflozindrug-information?search=canagliflozin&source=panel_search_result&selectedTitle=1~36&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1.
3. Päivitetty. Dapagliflotsiini: lääketiedot. ASA-näyttö . 2021. www.uptodate.com/contents/dapagliflozindrug-information?search=dapagliflozin&topicRef=93590&source=related_link.
4. Päivitetty. Empagliflotsiini: lääketiedot. ASA-näyttö. 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/empagliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=1~4---1~4---empa&search=empagliflozin.
5. Päivitetty. Ertugliflotsiini: lääketiedot. ASA-näyttö . 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/ertugliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=2~4---2~4---ert&search=ertugliflozin.
6. American Diabetes Associationin ammatillisen käytännön komitea. Farmakologiset lähestymistavat glykeemiseen hoitoon: Diabeteksen lääketieteellisen hoidon standardit - 2022. Diabeteksen hoito . 2021;45(suppl 1):S125-S143.
7. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Löytötarina: SGLT2-estäjät: munuaisten valjastaminen diabeteksen hoitoon. www.niddk.nih.gov/news/archive/2016/story-discovery-sglt2-inhibitors-harnessing-kidneys-help-treat-diabetes. Accessed September 2, 2022.
8. Hollander P, Liu J, Hill J, et ai. Ertugliflotsiini verrattuna glimepiridiin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus, jota ei saatu riittävästi hallintaan metformiinilla: VERTIS SU -satunnaistettu tutkimus. Diabetes Ther . 2018;9(1):193-207.
9. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systemaattinen katsaus SGLT2-reseptorin estäjiin kaksois- tai kolmoishoidossa tyypin 2 diabeteksessa. BMJ auki . 2012;2(5):e001007.
10. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, et ai. Kanagliflotsiinin vaikutukset murtumariskiin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab . 2016; 101(1):157-166.
11. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et ai. Natriumglukoosin yhteiskuljettaja 2:n estäjät ja vakavien haittatapahtumien riski: valtakunnallinen rekisteripohjainen kohorttitutkimus. BMJ . 2018;363:k4365.
12. Furtado RHM, Raz I, Goodrich EL, et ai. Dapagliflotsiinin teho ja turvallisuus tyypin 2 diabeteksessa lähtötason verenpaineen mukaan: havainnot DECLARE-TIMI 58 -tutkimuksesta. Levikki . 2022;145(21):1581-1591.
13. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et ai. Dapagliflotsiini potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja vähentynyt ejektiofraktio. N Engl J Med . 2019;381(21):1995-2008.
14. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et ai. Empagliflotsiini sydämen vajaatoiminnassa, jossa on säilynyt ejektiofraktio. N Engl J Med . 2021;385(16):1451-1461.
15. Packer M, Anker SD, Butler J, et ai. Empagliflotsiinin sydän- ja verisuoni- ja munuaistulokset sydämen vajaatoiminnassa. N Engl J Med . 2020;383(15):1413-1424.
16. FDA. FDA hyväksyy hoidon useammille potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta. 24. helmikuuta 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-wider-range-patients-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
17. Luo J, Feldman R, Rothenberger SD, et ai. Medicare Part D -ohjelman kattavuus, kaavarajoitukset ja omat kustannukset natrium-glukoosi-kokuljettaja 2:n estäjille ja glukagonin kaltaisille peptidi 1 -reseptoriagonisteille. JAMA Netw Open . 2020;3(10):e2020969.
18. Campbell P. FDA hyväksyy empagliflotsiinin sydämen vajaatoimintaa sairastavien aikuisten hoitoon. Käytännön kardiologia . 24. helmikuuta 2022. www.practicalcardiology.com/view/fda-approves-empagliflozin-for-treatment-in-adults-with-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
19. Melillo G. FDA hyväksyy dapagliflotsiinin sydämen vajaatoiminnan hoitoon, mikä on uusi ura SGLT2-kilpailussa. AJMC . 6. toukokuuta 2020. www.ajmc.com/view/fda-approves-dapagliflozin-to-treat-heart-failure-breaking-new-ground-in-sglt2-competition. Accessed October 24, 2022.
Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.
