Viimeaikaiset lääkehyväksynnät harvinaisiin lastensairauksiin

US Pharm . 2024;49(2):18-24.

TIIVISTELMÄ: Alle 1 vuodessa FDA on hyväksynyt neljä uutta lääkettä harvinaisiin sairauksiin, jotka vaikuttavat alle 20 000 ihmiseen maassa. Harvinaisiin sairauksiin tarkoitettujen lääkkeiden kehittämistä ovat edistäneet vuoden 1983 orphan Drug Act ja Rare Disease Cures Accelerator-Data and Analytics Platform. Elokuussa 2023 palovaroteeni (Sohonos) ja pozelimab-bbfg (Veopoz) hyväksyttiin fibrodysplasia ossificans progressivan ja CHAPLE-taudin hoitoon. Kuukautta myöhemmin nedosiraani (Rivfloza) hyväksyttiin primaariseen hyperoksaluriaan tyyppi 1. Lopuksi givinostat (Duvyzat) hyväksyttiin maaliskuussa 2024 Duchennen lihasdystrofian hoitoon.

Genetic and Rare Diseases (GARD) -keskus, National Institutes of Healthin alayksikkö, tunnistaa yli 10 000 harvinaista sairautta. ¹ Termi harvinainen sairaus käytetään merkitsemään tilaa, joka vaikuttaa pieneen osaan väestöstä; tästä syystä määritelmä vaihtelee maan tai alueen mukaan. ² Yhdysvalloissa harvinainen sairaus on sairaus tai tila, joka vaikuttaa alle 20 000 ihmiseen. ¹ Harvinaiset sairaudet, tunnetaan myös nimellä orvotaudit , nostettiin valtavirtaan 1980-luvun alussa kansalliseksi harvinaisten sairauksien järjestöksi kehittyneen liittouman työn kautta. ³ Yhdessä he lobbasivat vuoden 1983 harvinaislääkkeitä koskevan lain hyväksymistä, mikä kannusti hoitojen lääketieteellistä ja farmakologista kehitystä tarjoamalla 7 vuoden markkinayksinoikeuskauden harvinaissairauksien hoitoon hyväksytylle lääkkeelle ja jopa 50 prosentin verohyvitystä. tutkimus- ja kehityskuluihin. Lisäkannustimena oli FDA:n orpostatuksen käyttöönotto, joka sisältää apurahoja kliiniseen testaukseen sekä apua protokollien ja tutkimusten suunnittelussa.

Vuoden 1983 harvinaislääkelain säätämisestä vuoteen 2022 asti 882 lääkettä on saanut alustavan hyväksynnän, mikä edustaa 14 prosenttia harvinaislääkkeiksi luokitelluista lääkkeistä. ⁴ Yhdessä tämä tarkoittaa 392 sairauden hoitoa. Syövät muodostavat lähes 60 prosenttia 25 yleisimmästä taudista. Harvinaisten sairauksien lääkekehitystä haittaavat monet haasteet, kuten sairauden tilatietojen puute; rajoitettu potilaspopulaatio, mikä vaikeuttaa tutkimuksen suunnittelua ja yleistettävyyttä; ja kliinisesti merkittäviä tuloksia. ⁵ Tällaisten haasteiden voittamiseksi Harvinaisten sairauksien hoitojen Accelerator-Data and Analytics Platform (RDCA-DAP) lanseerattiin vuonna 2019, ja joulukuussa 2022 se isännöi 64 tietojoukkoa, jotka edustavat yli 24 sairaustilaa. Tutkijoiden ja harvinaisten sairauksien kannattajien jatkuvat ponnistelut ovat onnistuneet, mikä näkyy neljässä uudessa lääkkeessä, jotka hyväksyttiin elokuusta 2023 huhtikuuhun 2024 neljään ainutlaatuiseen harvinaiseen sairauteen. Tässä artikkelissa tarkastellaan lyhyesti jokaista sairaustilaa, yleisiä hoitoperiaatteita ja vastaavaa uutta ainetta.

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

Taudin yleiskatsaus: Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) on yksi kolmesta sairaudesta, jotka aiheuttavat heterotooppista luutumista (HO) tai luuston ulkopuolista luun muodostumista. ^6.7 FOP on etenevä sairaus, jolle on ominaista HO lihaksissa, jänteissä ja nivelsiteissä, ja sitä esiintyy noin yhdellä 1,5–2,0 miljoonasta ihmisestä. ⁸ Vuonna 2006 tämä erittäin harvinainen sairaus yhdistettiin geneettiseen missense-mutaatioon ACVR1 (aktiviinireseptorityyppi 1) -geeni. Useimmilla FOP-potilailla tämä geneettinen mutaatio syntyy spontaanisti; on kuitenkin raportoitu autosomaalisesti hallitsevasta perinnöstä vanhemmalta. Geneettinen mutaatio on yhdistetty ligandiriippuvaiseen ja riippumattomaan luun morfogeneettisen proteiinin (BMP) signalointikaskadin aktivaatioon, mikä johtaa epänormaaliin kondrogeneesiin tai osteogeneesiin.

Taudin kliininen esitys ja eteneminen ovat yksilöllisiä jokaiselle potilaalle. ⁹ Yleensä FOP-potilailla syntyy suurien varpaiden epämuodostumia, kuten hallux valgus ja makrodaktyyli. ⁸ Sairauden seuraavalle vaiheelle on perinteisesti ominaista pahenemisvaiheet, joille on ominaista satunnaiset pehmytkudosturvotuksen jaksot, joihin liittyy kipua ja lämpöä ja jotka ilmaantuvat ensimmäisellä vuosikymmenellä (noin 5-vuotiaana). Nämä jaksot voivat johtua traumasta tai tapahtua spontaanisti ja ovat klassisesti HO:n muodostumisen edeltäjä. Nivelet, joihin tyypillisesti ensimmäisenä vaikuttaa, ovat kohdunkaulan ja rintakehän selkäranka, mikä rajoittaa kaulan liikkuvuutta. Nivelten asteittainen luutuminen proksimaalisesti distaaliseen ja dorsaalisesta ventraaliseen kuvioon rajoittaa väistämättä liikkumista, jolloin potilaat joutuvat pyörätuoliin 20-vuotiaana, ja siihen liittyy useita komplikaatioita, kuten rintakehän vajaatoimintaoireyhtymä, aliravitsemus ja syvän laskimotromboosin muodostuminen.

Yleinen johto: Viime aikoihin asti FOP:n hoito on keskittynyt ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin ja pahenemisvaiheiden oireenmukaiseen hoitoon. ⁹ Ennaltaehkäisevien toimenpiteiden tavoitteena on vähentää loukkaantumis- ja sairausriskiä paikallisen ja systeemisen tulehduksen vähentämiseksi. ^8-10 FOP-oireiden varhainen tunnistaminen estää haitalliset biopsiat vasta muodostuvasta HO:sta, jotka kiihdyttävät tulehdusvälitteistä luutumista ja ovat tarpeettomia, koska diagnoosi tehdään geneettisellä testauksella. Potilaita koulutetaan vähentämään pehmytkudosvaurioiden riskiään olemalla osallistumatta riskialttiisiin urheilulajeihin, eliminoimalla ulkoiset putoamisriskit (oikeat jalkineet, apuvälineet, ympäristövaarat), mukauttamalla vuodevaatteita tai istuimia luuisten ulkonemien paineen vähentämiseksi ja antamalla lihaksensisäisiä injektioita. (esim. rokotteet). Leuan ankyloosin riskin vuoksi hammashoitoa tulee tehdä rutiininomaisesti mutta varovaisesti; kun leuan liike on rajoittunut, potilas tulee lähettää ravitsemusterapeutille aliravitsemuksen riskin vähentämiseksi. Keuhkojen toiminnan heikkenemistä voidaan viivyttää suorittamalla rutiininomaisia ​​hengitysharjoituksia, kuten laulua ja spirometriaa. 

Koska viime aikoihin asti ei ollut nimenomaisesti tarkoitettuja lääkkeitä FOP:n hoitoon, lääkehoitoa käytettiin pahenemisvaiheiden ehkäisyyn ja hoitoon, usein asiantuntijalausuntojen eikä kliinisten tutkimusten perusteella. ¹⁰ Kortikosteroidit ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ovat perinteisesti yleisimmin käytettyjä aineita, mutta muilla lääkkeillä, mukaan lukien syöttösolujen stabilointiaineet, leukotrieeni-inhibiittorit, bisfosfonaatit, tyrosiinikinaasin estäjät ja lihasrelaksantit, on anekdoottisia todisteita niiden käytön tueksi. Kansainvälinen kliininen FOP-neuvosto ja konsultit julkaisivat vuonna 2022 FOP-hoitosuositukset, jotka sisältävät ohjeita lääkkeiden annostelusta ja käytön kestosta (tiivistettynä TAULUKKO 1 ). ¹¹ Maaliskuussa 2024 julkaistiin lisälausunto kanakinumabin, tofasitinibin ja imatinibin käytöstä. ¹² Näitä aineita suositellaan vain, kun perinteinen hoito vaikeiden ja vaikeasti hoidettavien pahenemisvaiheiden hoitoon on epäonnistunut tai potilaille, joilla on vaikea/nopea sairaus etenevä, ja joilla ei ole vasta-aiheita niiden käyttöön.

Uusi agentti: Palovarotene (Sohonos) sai FDA:n hyväksynnän lokakuussa 2023, ja siitä tuli ensimmäinen lääke, joka on tarkoitettu FOP:n hoitoon 8-vuotiaille ja sitä vanhemmille naisille ja 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille miehille. ¹³ Se on retinoiinihapporeseptorin gamma-selektiivinen agonisti, joka estää kondrosyyttien aktivoitumisen virheellisesti aktivoidun BMP-signalointisarjan vaikutuksesta potilailla, joilla on FOP. Palovaroteeni on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana, eikä sitä tule käyttää potilaille, joilla on aiemmin ollut allergia retinoideille. ¹⁴

Potilaat saavat ylläpito- ja pahenemishoitoa ( TAULUKKO 2 ), ja annosta on pienennettävä potilailla, joilla on haittavaikutuksia tai jotka käyttävät samanaikaisesti kohtalaista sytokromi P450:n, perheen 3, alaperheen A estäjää. Kapseli tulee ottaa ruoan kanssa samaan aikaan joka päivä, ja se voidaan niellä kokonaisena tai avata ja sisältö ripotella teelusikalliseen pehmeää ruokaa.

Ihon limakalvojen haittavaikutuksia (esim. kuiva iho/huuli, kutina, ihottuma, hiustenlähtö, ihon hilseily, silmän kuivuminen) raportoitiin yleisimmin kliinisissä tutkimuksissa, samoin kuin kipua (myalgia, tuki- ja liikuntaelimistö), päänsärkyä, perifeeristä turvotusta, väsymystä ja yötä. näön menetys. Potilaita tulee varoittaa välttämään liiallista altistumista auringolle (valoherkkyys) ja olemaan tietoisia lisääntyneestä murtumariskistä ja psykiatristen häiriöiden pahenemisesta.

CHAPLE-tauti

Taudin yleiskatsaus: CHAPLE (komplementin hyperaktivaatio, angiopaattinen tromboosi ja proteiinia menettävä enteropatia) on harvinainen geneettinen sairaus, jolle on ominaista CD55-puutos. ^15,16 Potilaat, joihin tauti vaikuttaa, ovat homotsygoottisia CD55-varianttien kantajia, joita on löydetty vain marokkolaisista, syyrialaisista tai turkkilaisista sukujuurista. CD55 on yksi kolmesta säätelyproteiinista, jotka estävät ei-toivottua komplementin aktivaatiota isäntä-/omasoluissa. ¹⁷ Ilman säätelyä komplementit tuottavat bioaktiivisia peptidejä tai anafylatoksiineja, jotka muuttavat synnynnäisiä ja adaptiivisia immuunivasteita. Tämä johtaa kalvohyökkäyskompleksiin (MAC), joka aiheuttaa solujen ja patogeenien hajoamisen. CD55-toiminnan menetys liittyy komplementti- ja synnynnäiseen immuniteettivaurioon suolen imusuonissa, mikä johtaa proteiinia menettävään enteropatiaan.

CHAPLE-tautia sairastavilla potilailla on hypoproteinemiaa, turvotusta, aliravitsemusta, hypogammaglobulinemiaa ja maha-suolikanavan oireita (vatsakipua, oksentelua ja ripulia) varhaisessa iässä (lapsuudesta varhaiseen lapsuuteen). ^15,17 Raudan, ferritiinin, kalsiumin, magnesiumin, folaatin, D-vitamiinin ja B-vitamiinin hivenravinteiden puutos ₁₂ johtuu kroonisesta imeytymishäiriöstä, samoin kuin anemia ja kasvun hidastuminen. Lisääntynyt infektioriski on havaittu ja sen on katsottu johtuvan hypogammaglobulinemiasta. Trombofilian on osoitettu aiheuttavan vakavia tromboottisia verisuonitukoksia, jotka eivät reagoineet leikkaukseen ja antikoagulaatioon; sellaisenaan vakaviin tromboottisiin tapahtumiin liittyvän varhaisen kuoleman oletetaan olevan osa taudin etenemistä.

Yleinen johto: Ennen kuin he saivat paremman ymmärryksen CHAPLE-taudin taustalla olevasta patofysiologiasta, potilaita hoidettiin laajalti tukihoidolla. ^15,18 Albumiini-infuusioita käytetään torjumaan hypoproteinemiaa, joka johtuu proteiineja menettävästä enteropatiasta. Immunosuppressiiviset lääkkeet kohdistuvat komplementin ja synnynnäisen immuniteetin välittämään vaurioon ja tulehdukseen. IV-immuuniglobuliinisiirrot vähentävät infektioiden esiintymistiheyttä ja vakavuutta. Imeytymishäiriön torjumiseksi potilaille annetaan vitamiini- ja hivenravintolisää, ja heidän tulee syödä proteiinipitoista ruokavaliota, jossa on keskipitkäketjuisia triglyseridejä. Heillä, joilla on vaikea anemia, joka ei reagoi vitamiini- ja kivennäisainelisään, tarvitaan verensiirto. Lopuksi lymfangiektaattisten suolen osien kirurginen resektio voi auttaa oireiden ratkaisemisessa, mutta se tehdään tyypillisesti vain suolen tukkeutuman läsnä ollessa. 

Uusi agentti: Pozelimab-bbfg (Veopoz) on ihmisen monoklonaalinen immunoglobuliini G4P -vasta-aine, joka estää komplementtikomponentin C5 aktivoitumisen ja estää siten MAC:n muodostumisen. ^18,19 Elokuussa 2023 siitä tuli ensimmäinen FDA:n hyväksymä lääke CHAPLE-taudin hoitoon. Aiemmissa off-label-tutkimuksissa tarkasteltiin ekulitsumabin, myös C5-komplementin estäjän, käyttöä, mutta annostushaasteet osoittautuivat ongelmaksi. Pozelimabi-bbfg:n avoimessa vaiheen II ja faasin III tutkimuksessa, joka suoritettiin 10 potilaalla, albumiinitasot normalisoituivat, kliiniset oireet (suoliliikkeet, kasvojen turvotus, perifeerinen turvotus) paranivat tai eivät pahentuneet, kasvua ja pitoisuudet laskivat. komplementtimarkkereista. Pozelimabi vaatii suonensisäisen infuusion ja viikoittaiset sc-injektiot, minkä jälkeen sitä voidaan käyttää 1-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ( TAULUKKO 2 ). Potilaat tulee rokottaa meningokokki-infektioita vastaan ​​ennen lääkkeen aloittamista tai mahdollisimman pian, jos kiireellistä hoitoa tarvitaan. Yleisimmät haittavaikutukset tutkimuksessa olivat ylempien hengitysteiden infektio, murtuma, urtikaria ja hiustenlähtö.

Primaarinen hyperoksaluria tyyppi 1

Taudin yleiskatsaus: Primaarinen hyperoksaluria (PH) on ryhmä harvinaisia ​​sairauksia, joille on ominaista endogeenisen oksalaatin ylituotanto hepaattisen glyoksylaattiaineenvaihdunnan heikkenemisen vuoksi. ^20,21 Autosomaalisten resessiivisten häiriöiden PH (1-3) -ryhmä erottuu geneettisen mutaation sijainnin perusteella; PH1 on seurausta mutaatiosta AGXT geeni, joka koodaa maksaspesifistä alaniinia: glyoksylaattiaminotransferaasi (AGT). Tuloksena on endogeenisen glyoksylaatin määrän lisääntyminen, joka hapettuu maksassa oksalaatiksi munuaisten kautta eliminoitumista varten. PH1 on taudin yleisin (noin 80 % tapauksista) ja tuhoisin muoto.

Oksalaatin ylituotanto altistaa potilaille kalsiumin (CaOx) saostumisen riskin munuaisten tubulusonteloon ja interstitiaaliseen kudokseen. ^20-22 Tuloksena oleva toistuva munuaiskivitauti ja/tai nefrokalsinoosi aiheuttaa voimakasta kipua, hematuriaa ja tulehdusta, mikä altistaa potilaat progressiiviselle munuaisten toiminnan heikkenemiselle ja vajaatoiminnalle. Ilman keinoja oksalaattien eliminoimiseksi plasmatasot nousevat, jolloin potilaat ovat vaarassa CaOx-kertymien muodostumiselle eri kudoksissa (luu, verkkokalvo, sydänlihas, verisuonten seinämät, iho). Ikä, jossa kiven muodostuminen tapahtuu, vaihtelee jokaisella potilaalla; PH:ta tulee kuitenkin harkita kaikilla lapsilla, joilla on munuaiskiviä, ja aikuisilla, joilla on toistuvia kiviä. Virtsan ja plasman oksalaattitasot yhdistettynä kohonneeseen glykolaattipitoisuuteen nähdään potilailla, joilla on PH1, ja geneettinen testaus vahvistaa diagnoosin.

Yleinen johto: Kuten monien muiden harvinaisten sairauksien kohdalla, tukihoito oli ainoa saatavilla oleva hoito. ^20.23 Potilailla, joilla on PH1, hoidon pääasiallinen tuki oli hyperhydraatio, kiteytymisen estäjien käyttö, dialyysi ja elinsiirto. Nesteen saanti 3,5-4 litraa päivässä aikuisille ja 1,5-3 l/m ² Lapsille suositellaan kehon pinta-alaa, ja tavoitevirtsan eritys on 2,5 l/tunti oksalaatin virtsan laimentumisen tehostamiseksi. Virtsan alkalointiaineet, kuten kaliumsitraatti, kaliumbikarbonaatti ja natriumsitraatti, voivat sitoa ylimääräistä kalsiumia ja vähentää CaOx:n muodostumista; Siksi koetta suositellaan kaikille potilaille, joilla epäillään olevan PH1. Samoin pyridoksiinilisää tulisi kokeilla annoksella 5 mg/kg niille, joilla epäillään olevan PH1. Pyridoksiini on AGT:n kofaktori, ja lisäravinteet voivat lisätä väärin suunnatun AGT:n aktiivisuutta ja vähentää oksalaattituotantoa joissakin muunnelmissa AGXT . Vaste pyridoksiinihoitoon määritellään >30 %:n suhteelliseksi vähenemiseksi virtsan oksalaatissa lähtötasosta 6 kuukauden sisällä. Dialyysiä voidaan käyttää potilailla, joiden munuaisten toiminta on säilynyt auttamaan oksalaatin eliminaatiossa, ja se on tarpeen potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Maksansiirto on ainoa parannuskeino PH1:een, ja se voidaan yhdistää munuaisensiirtoon potilailla, joilla on ESRD.

Uusi agentti: Nedosiran (Rivfloza) on kaksijuosteinen, pieni häiritsevä RNA (siRNA), joka kohdistuu maksan laktaattidehydrogenaasi A -reittiin ja vähentää siten oksalaattituotantoa estämällä glyoksylaatin konversion. ^20,23,24 Lumasiran oli ensimmäinen siRNA, joka on hyväksytty PH1:n hoitoon, ja se toimii edelleen ylävirtaan estämällä glykolaattioksidaasia, entsyymiä, jota tarvitaan glykolaatin muuttamiseksi glyoksylaatiksi. Molempien aineiden on osoitettu alentavan virtsan oksalaattipitoisuuksia (ensisijainen tehon tulos), ja rajalliset tiedot viittaavat plasman oksalaattipitoisuuksien pienenemiseen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Pitkäaikaista tietoa kerätään edelleen, jotta voidaan määrittää näiden aineiden vaikutus kivien uusiutumiseen, nefrokalsinoosin regressioon ja munuaisten toiminnan ylläpitämiseen. Nedosiran on kerran kuukaudessa annettava SC-injektio, joka on hyväksytty 9-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on PH1 ( TAULUKKO 2 ). Pistoskohdan reaktiot, eryteema, kipu, mustelmat ja ihottuma olivat ainoita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia, eivätkä nämä reaktiot johtaneet hoidon keskeyttämiseen.

Duchennen lihasdystrofia

Taudin yleiskatsaus: Duchennen lihasdystrofia (DMD) on X-kytketty resessiivinen neuromuskulaarinen sairaus, jonka esiintyvyyden on raportoitu olevan 15,9 tapausta 100 000 elävänä syntynyttä miestä kohti Yhdysvalloissa. ^25.26 Se on seurausta geneettisestä mutaatiosta, joka aiheuttaa dystrofiinin, sytoskeletaalisen proteiinin, joka vastaa lihaskuitujen vahvuudesta, stabiilisuudesta ja toimivuudesta, puuttumisen tai puutteen. Tämä puute yhdistettynä useisiin vahingollisiin prosesseihin on vastuussa DMD-potilailla havaitusta asteittaisesta heikkenemisestä ja rappeutumisesta. Vaikka naispuoliset kantajat ovat suurelta osin ennallaan, noin 10 %:lla voi esiintyä sairauden ilmenemismuotoja, jotka sisältävät kognitiivisen ja/tai sydämen toiminnan. ²⁷

Motoriset viivästykset, jotka usein havaitaan 5-vuotiaana, ovat vallitseva ensimmäinen oire, joka kannustaa diagnoosiin miehillä. ²⁷ Lihasten heikkenemisen kliininen kulku vaihtelee kaikilla; Hoitamattomana pyörätuolin käyttöä edellyttävä kulkukyvyn menetys tapahtuu ennen teini-ikää. Myöhemmin ilmaantuu hengitystie-, ortopedisia ja sydänkomplikaatioita, jotka myötävaikuttavat varhaiseen kuolleisuuteen noin 19-vuotiaana. Kun DMD:stä ja sen etenemisestä on ymmärretty enemmän, sairauden hallinta on auttanut pidentämään sairaiden potilaiden elinikää, jotka ovat nyt yli 30-vuotiaita.

Yleinen johto: Glukokortikoidit ja fysioterapia ovat edelleen varhaisen DMD-hoidon tukipilareita. ²⁵ Prednisonin (0,3-1,5 mg/kg/vrk) ja deflatsakortin (0,9-1 mg/kg/vrk) on yhdistetty parantuneeseen voimakkuuteen, ikääntymisen menettämiseen, ajoitettuun motoriseen toimintaan, vähentyneeseen skolioosileikkauksen riskiin, parantuneeseen keuhkojen toimintaan, ja viivästynyt kardiomegalian puhkeaminen. ²⁸

Lokakuussa 2023 FDA hyväksyi uuden kortikosteroidin, vamorolonin (Agamree), DMD:n hoitoon 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille annosteltuna 6 mg/kg ja enintään 300 mg. ²⁹ Glukokortikoidien pitkäaikaisen käytön haittapuolia ovat painonnousu, hirsutismi, cushingoidin ulkonäkö, kaihi, ihon hauraus ja osteoporoosi. Ruokavalion ja lisäravinteiden avulla potilaiden tulee säilyttää kalsiumin kokonaissaanti 1 200 mg/vrk ja D-vitamiinin saanti 800 IU/vrk.  

DMD:n etenemisen luonteen vuoksi monitieteiset ryhmät sisältävät endokriinisen, maha-suolikanavan (GI) ja ravitsemus-, hengitystie-, sydän- ja ortopedisen hoidon. ²⁵ Vaikka tämä tiimi otetaan aluksi mukaan auttamaan elinjärjestelmän seurannassa, progressiivinen lihasten heikkeneminen johtaa usein letkuruokinnan, hengitystuen, ortopedisten tukilaitteiden tai leikkauksen tarpeeseen. Potilaille tulee aloittaa angiotensiinikonvertaasin estäjän tai angiotensiinisalpaajan käyttö 10 vuoden iässä, ja sydämen vajaatoimintaa on seurattava/hoidettava. Psykososiaalista tukea tulee antaa potilaalle ja omaishoitajille, sillä sairauden taakka on suuri, varsinkin jos kulkumatka katoaa.  

Uusi agentti: Givinostat (Duvyzat) on histonideasetylaasi-inhibiittori, joka on hyväksytty 6-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on DMD. ³⁰ Vaikka mekanismia, jolla se vaikuttaa DMD:hen, ei tunneta, kun sitä annettiin glukokortikoidien lisäksi, 18 kuukauden lihastoiminnan heikkeneminen lähtötasosta väheni merkittävästi (arvioitu neljän portaan nousulla). Vakavia haittavaikutuksia ovat trombosytopenia, kohonneet triglyseridiarvot, ruoansulatuskanavan häiriöt (ripuli, pahoinvointi/oksentelu, vatsakipu) ja QTc-ajan pidentyminen. Muita haittavaikutuksia ovat lihaskipu, kuume ja väsymys. Givinostat on oraalisuspensio (8,86 mg/ml), joka annostellaan todellisen ruumiinpainon perusteella ja annetaan kahdesti päivässä ruoan kanssa ( TAULUKKO 2 ). Ennen hoidon aloittamista on mitattava verihiutaleiden ja triglyseridien lähtöarvot sekä EKG potilailta, joilla on aiemmin ollut sydänsairaus tai jotka käyttävät muita QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä. Valmistaja toimittaa annoksen muuttamisen haittavaikutusten perusteella.

Johtopäätös

Viime vuosisadan aikana tapahtuneen tieteellisen kehityksen ansiosta harvinaisten sairauksien hoito on muuttumassa nopeasti. Kun uusia, harvoin käytettyjä lääkkeitä, joilla on monimutkainen vaikutusmekanismi, tulee saataville, apteekkeja tarvitaan auttamaan potilaiden ja palveluntarjoajien koulutuksessa ja turvallisuuden varmistamisessa.

VIITTEET

1. National Center for Advancing Translational Sciences. Tietoja GARDista. https://rarediseases.info.nih.gov/about. Accessed May 29, 2024.
2. Aronson J. Harvinaiset sairaudet, harvinaislääkkeet ja harvinaistaudit. BMJ . 2006;333(7559):127. 3. Swann J. Tarina harvinaislääkkeiden lain takana. www.fda.gov/industry/fdas-rare-disease-day/story-behind-orphan-drug-act. Accessed May 29, 2024. 4. Fermaglich LJ, Miller KL. Kattava tutkimus harvinaisista sairauksista ja sairauksista, joihin harvinaislääkenimitykset ja -hyväksynnät kohdistuvat harvinaislääkelain 40 vuoden aikana. Orphanet J Harvinainen Dis. 2023;18(1):163.
5. Barrett JS, Betourne A, Walls RL, et ai. Harvinaisten sairauksien lääkekehityksen tulevaisuus: harvinainen sairaus parantaa kiihdytintietoanalytiikkaalustaa (RDCA-DAP). J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2023;50(6):507-519.
6. de Ruiter RD, Smilde BJ, Pals G, et ai. Fibrodysplasia ossificans progressiva: mitä olemme saavuttaneet ja missä olemme nyt? Vuoden 2015 Lorentz-työpajan seuranta. Etu Endokrinoli (Lausanne). 2021;12:732728.
7. Kaliya-Perumal AK, Carney TJ, Ingham PW. Fibrodysplasia ossificans progressiva: nykyiset käsitteet penkistä sänkyyn. Dis Model Mech. 2020;13(9):dmm046441.
8. Smilde B, Botman E, de Ruiter R, et ai. Fibrodysplasia ossificans progressivan seuranta ja hoito: nykyiset näkymät. Orthop Res Rev. 2022;14:113-120.
9. Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: kliiniset ja geneettiset näkökohdat. Orphanet J Harvinainen Dis. 2011; 6(1):80.
10. Kannu P, Levy CE. Fibrodysplasia ossificans progressivan kehittyvä hallinta. J Pediatr. 2021;232:S9-S15.
11. Kaplan FS, Al Mukaddam M, Baujat G, et ai. Progressiivisen fibrodysplasian lääketieteellinen hoito: nykyiset hoitonäkökohdat. Proc Intl Clin Council FOP. 2022;2:1-127.
12. Kansainvälinen kliininen neuvosto (ICC) FOP:sta. Kansainvälisen kliinisen neuvoston (ICC) lausunto FOP:n hallinnassa käytettävistä lääkkeistä, jotka eivät ole merkintöjä. www.iccfop.org/dvlp/wp-content/uploads/2024/03/20240319-ICC-Off-Label-Statement-FINAL.pdf. Accessed May 30, 2024.
13. Ipsen Biopharmaceuticals Canada Inc. Tuotemonografia: SOHONOS palovaroteenikapselit. 17. marraskuuta 2023. www.ipsen.com/websites/Ipsen_Online/wp-content/uploads/sites/61/2024/01/05103949/PM-Sohonos-EN-17Nov2023.pdf. Accessed May 30, 2024.
14. SOHONOS (palovarotene) tuotetiedot. Cambridge, MA: Ipsen Biopharmaceuticals, Inc. elokuu 2023. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/215559s000lbl.pdf. Accessed May 31, 2024.
15. Ozen A, Comrie WA, Ardy RC, et ai. CD55-puutos, varhainen proteiinia menettävä enteropatia ja tromboosi. N Engl J Med. 2017; 377(1):52-61.
16. Belot A, Benezech S, Tusseau M. Uusi lääke harvinaisiin sairauksiin: pozelimabi CHAPLE-tautiin. Lansetti. 2024;403(10427):592-593.
17. Ozen A, Kasap N, Vujkovic-Cvijin I, et ai. Laajasti tehokas aineenvaihdunta- ja immuunijärjestelmän palautuminen C5-estämisellä CHAPLE-taudissa. Nat Immunol. 2021;22(2):128-139.
18. Ozen A, Chongsrisawat V, Sefer AP, et ai. Pozelimabin tehon ja turvallisuuden arviointi potilailla, joilla on CD55-puutos komplementin hyperaktivoituessa, angiopaattisessa tromboosissa ja proteiinia menettävässä enteropatiassa: avoin vaiheen 2 ja 3 tutkimus. Lansetti. 2024;403(10427):645-656.
19. VEOPOZ (pozelimab-bbfg) tuotetiedot. Basking Ridge, NJ: Regeneron Pharmaceuticals, Inc. elokuu 2023. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761339s000lbl.pdf. Accessed June 1, 2024.
20. Groothoff JW, Metry E, Deesker L, et ai. Kliinisen käytännön suositukset primaariseen hyperoksaluriaan: ERKNetin ja OxalEuropen asiantuntijalausunto. Nat Rev Nephrol. 2023;19(3):194-211.
21. Hoppe B, Martin-Higueras C. Primaarisen hyperoksalurian hoitovaihtoehtojen parantaminen. Huumeet. 2022;82(10):1077-1094.
22. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et ai. Primaarinen hyperoksaluria tyyppi 1: indikaatiot seulontaan ja opastus diagnoosia ja hoitoa varten. Nefrologia Dialyysisiirto. 2012;27(5):1729-1736.
23. Gupta A, Somers MJG, Baum MA. Primaarisen hyperoksaluria tyypin 1 hoito. Clin Kidney J. 2022;15(lisäosa 1):i9-i13.
24. Rivfloza (nedosiran) tuotetiedot. Costa Mesa, CA: Pyramid Laboratories. Syyskuu 2023. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/215842s000lbl.pdf. Accessed June 1, 2024.
25. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et ai. Duchennen lihasdystrofian diagnoosi ja hoito, osa 1: diagnoosi ja hermo-lihaskudoksen, kuntoutuksen, endokriinisen sekä ruoansulatuskanavan ja ravitsemuksen hallinta. Lancet Neurol. 2018;17(3):251-267.

Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.