Inkretiinipohjainen farmakoterapia eturauhassyövän riskin vähentämiseen
US Pharm. 2024;49(6):HS11-HS16.
TIIVISTELMÄ: Suhteellisen alhaisesta kuolleisuudesta huolimatta eturauhassyövän (PCa) eloonjääminen laskee merkittävästi etäpesäkkeiden myötä. Perinteiset hoitomenetelmät, kuten androgeenideprivaatiohoito ja antineoplastinen hoito eivät aina saavuta optimaalisia tuloksia. PCa:n kehittymisen riskitekijöitä ovat insuliiniresistenssi ja metabolinen oireyhtymä. Inkretiinipohjainen farmakoterapia, vakiintunut lähestymistapa diabeteksen ja liikalihavuuden hallintaan, voi olla hyödyllistä PCa:ssa ja lieventää nykyisiä terapeuttisia haasteita. Hoito glukagonin kaltaisilla peptidi-1-reseptorin agonisteilla ja dipeptidyylipeptidaasi-IV:n estäjillä voi vähentää PCa-riskiä, estää taudin etenemistä tai kiertää terapeuttista vastustuskykyä parantamalla yleistä aineenvaihdunnan terveyttä, lisäämällä herkkyyttä antiandrogeeniaineille ja vahvistamalla antineoplastisten lääkkeiden tehoa.
Viime vuosikymmenen aikana inkretiinipohjaisten farmakoterapioiden, kuten glukagonin kaltaisten peptidi-1-reseptoriagonistien (GLP1RA) ja dipeptidyylipeptidaasi-IV-estäjien (DPP-IVi) käyttö painonpudotuksen edistämiseksi ja glykeemisen hallinnan parantamiseksi on lisääntynyt pilviin. 1.2 Tällä hetkellä FDA on hyväksynyt kolme GLP1RA:ta lihavuuden vastaisiksi aineiksi: liraglutidi (Saxenda), semaglutidi (Wegovy) ja tirtsepatidi (Zepbound). Nämä ja muut GLP1RA-lääkkeet viestivät aivojen ruokintaa sääteleville alueille, kuten hypotalamukselle ja takaaivoille, vähentääkseen ruoan saantia, ruokahalua ja nälkää. 3 Ruoansulatuskanavassa (GI) ne edistävät kylläisyyttä ja kylläisyyttä hidastamalla mahalaukun tyhjenemistä ja vähentämällä suoliston motiliteettia. 3 Inkretiinimimeetteinä ne edistävät myös glukoosin homeostaasia lisäämällä haiman glukoosi-stimuloitua insuliinin eritystä (GSIS) ja vähentämällä glukagonin eritystä. 3 Toisin kuin GLP1RA, DPP-IVi on painoneutraali (eli ei edistä painonpudotusta). 4 DPP-IVi estää sekä GLP-1:n että glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen polypeptidin hajoamisen kaikkialla esiintyvän DPP-IV-entsyymin vaikutuksesta. 4 Tämän seurauksena verenkierron GLP-1- ja mahalaukun estopolypeptiditasot nousevat edistämään haiman insuliinin eritystä ja vähentämään aterian jälkeistä ja paastohyperglykemiaa. FDA:n hyväksymiä tämän luokan lääkkeitä ovat sitagliptiini, vildagliptiini, saksagliptiini, alogliptiini ja linagliptiini.
GLP1RA ja DPP-IVi voivat olla tehokkaita myös liikalihavuuteen ja insuliiniresistenssiin (IR) liittyvissä tiloissa, mukaan lukien eturauhassyöpä (PCa). 5 PCa sisältää pahanlaatuisten rauhassolujen (eli adenokarsinooman) lisääntymisen eturauhasessa, miehen lisääntymiselimessä, joka on suurelta osin vastuussa siemennesteen tuottamisesta. 6 PCa on toiseksi yleisin miesten syöpä ja viidenneksi yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. 7 Kansallisen syöpäinstituutin valvonta-, epidemiologia- ja lopputulosohjelman mukaan vuonna 2023 diagnosoitiin 288 300 uutta PCa-tapausta, mikä on noin 15 % kaikista uusista syöpädiagnooseista. 8 Vuonna 2020 noin 3,5 miljoonaa amerikkalaista miestä eli PCa:n kanssa. 8 Kuolleisuus on erittäin alhainen, sillä arvioitu viiden vuoden eloonjäämisaste on 97,5 %. Eloonjäämiskyky kuitenkin heikkenee merkittävästi, jos PCa metastasoituu, ja viiden vuoden eloonjäämisaste on vain 34,1 % ja ~85 % metastaattisista tapauksista, joihin liittyy luuta. 8.9
Useat todisteet osoittavat GLP1RA:n ja DPP-IVi:n kasvaimia estäviä vaikutuksia PCa:ssa toimien kautta, jotka parantavat aineenvaihdunnan terveyttä ja sisältävät herkistymisen antiandrogeeniaineille ja antineoplastisten hoitojen vahvistamisen. 5.10 Jotkut vakuuttavimmista todisteista, jotka yhdistävät inkretiinipohjaisen farmakoterapian vähentyneeseen PCa-riskiin, ovat peräisin havainnoista, joiden mukaan GLP1R ilmentyy ihmisen primaarisissa PCa-kudoksissa in vitro, ja suurin ilmentyminen havaitaan androgeeniherkissä pahanlaatuisissa kasvaimissa (vrs. androgeenista riippumaton). . yksitoista Lisäksi hoito GLP1RA:lla vähentää PCa-solujen lisääntymistä in vitro ja siirrettyjen PCa-solulinjojen kasvua in vivo. 12 Tässä artikkelissa käsitellään inkretiinipohjaisen farmakoterapian mahdollisen hyödyn taustalla olevia mekanismeja PCa:ssa.
PCa Patofysiologia
Androgeeniriippuvaisen androgeenireseptorin (AR) signalointi: Androgeenit, kuten testosteroni ja sen aktiivinen metaboliitti dihydrotestosteroni (DHT), ovat steroidihormoneja, jotka säätelevät eturauhassolujen kehitystä, erilaistumista ja eloonjäämistä sitoutumalla AR:hen. 13 AR on ligandista riippuvainen tuman transkriptiotekijä, joka sijaitsee sytoplasmassa, kun se on inaktiivinen. 14 AR-signalointi luokitellaan genomiseen tai ei-genomiseen. 14 Genomisen AR-signaloinnin avulla androgeeniin sitoutunut (eli aktiivinen) AR siirtyy ytimeen, jossa se säätelee kohdegeenien transkriptiota. 14 Sitä vastoin ei-genominen AR-signalointi ei vaadi androgeeniin sitoutuneen AR:n translokaatiota ytimeen ja sitoutumista DNA:han. 14 Sen sijaan AR-signalointia säätelevät ei-steroidiset kalvoon sitoutuneet ja sytosoliset efektorit, mukaan lukien rapamysiini (mTOR) -reitin fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K)/AKT/nisäkäskohde, joita kasvutekijät, kemokiinit ja sytokiinit aktivoivat. 14.15 AR voi kuitenkin käydä läpi translaation jälkeisen modifikaation (esim. fosforylaatio, asetylaatio, metylaatio, ubikvitinaatio) ja lopulta siirtyä ytimeen säätelemään geenin transkriptiota. 14 AKT, seriini/treoniinikinaasi, voi toimia risteyksenä genomisen ja ei-genomisen AR-signaloinnin välillä, mikä viittaa siihen, että se kompensoi vasteena selektiivisille paineille. 14 PCa:ssa hyperaktiivinen AR-signalointi tukee solujen kasvua, proliferaatiota ja eloonjäämistä osittain ohjelmoimalla uudelleen mitokondrioiden aineenvaihduntaa sekä aktivoimalla tuumorigeenisiä solunsisäisiä signalointikaskadeja. 14,16 Monimutkainen ja synergistinen ylikuuluminen PI3K/AKT/mTOR-reitin ja monien muiden signaalinsiirtoreittien välillä edistää edelleen taudin etenemistä ja edistää terapeuttista resistenssiä. 17
Androgeenista riippumaton AR-signalointi: PCa voi kehittyä androgeenista riippumattomaksi PCa:ksi tai kastraatioresistentiksi PCa:ksi, jossa sairaus etenee huolimatta seerumin testosteronitasoista <20 ng/dl. 18 Jopa 20 % PCa-tapauksista etenee kastraatioresistentiksi PCa:ksi viiden vuoden kuluessa diagnoosista. 19 Kun kasvain tulee aggressiivisemmaksi adaptiivisten vasteiden ansiosta, se luottaa vähemmän AR-signalointiin ja enemmän vaihtoehtoisiin aktivoituihin reitteihin. 14 Androgeenista riippumattomalla signaloinnilla genominen signalointi laukaistaan useiden sytoplasmisten tekijöiden, mukaan lukien AKT, välittämän fosforylaation kautta, ja ei-genomista signalointia edistää PI3K/AKT/mTOR-reitin aktivointi. 14.15 Onkogeenisiin mukautuksiin kuuluu tämän reitin hyperaktivoituminen ja 20 %:ssa tapauksista tuumorisuppressorigeenin fosfataasin ja tensiinihomologin menetys, joka toimii PI3/AKT/mTOR-reitin portinvartijana defosforylaation kautta. 14.17 Muita solujen kasvua, proliferaatiota, erilaistumista, transformaatiota ja eloonjäämistä sekä estävää apoptoosia edistäviä, säätelemättömiä signalointireittejä ovat ydintekijä kappa B, Janus-kinaasi/signaalimuuntimet ja transkription aktivaattorit, mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi (MAPK), transkriptio kasvutekijä-beeta/äidit decapentaplegia ja Wnt. kaksikymmentä Lisäksi metastaattinen PCa liittyy solujen pääenergia-anturien mTOR ja AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) hallitsemien metabolisten signalointireittien konversioon. kaksikymmentäyksi Vaikka kiertävillä syöpäsoluilla on vähentynyt mTOR ja lisääntynyt AMPK-aktiivisuus, nämä profiilit käännetään metastasoitumisen jälkeen mTOR-riippuvaisen kasvaimen kasvun helpottamiseksi. kaksikymmentäyksi
Kasvaimen mikroympäristö: PCa-kasvainmikroympäristö sisältää endoteeli-, epiteeli-, immuuni-, strooma-, hermoharja- ja syöpäsolut, jotka vapauttavat kasvaimia aiheuttavia kemokiineja, sytokiinejä, solunulkoisia matriiseja ja matriisia hajottavia entsyymejä. 22 Sen lisäksi, että nämä solut ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa, ne ovat vuorovaikutuksessa useiden liukoisten tekijöiden ja proteiinien kanssa muodostaen immunosuppressiivisen verkoston, joka edelleen ruokkii kasvaimen etenemistä ja invaasiota. 22 Tunnusmerkkejä ovat hypoksia ja siihen liittyvä angiogeenisten tekijöiden verisuonten endoteelin kasvutekijän ja angiopoietiini 1:n stimulaatio; lisääntynyt glykolyysi, laktaattiaineenvaihdunta, happamoituminen ja oksidatiivinen stressi; ja immunosuppressio, joka auttaa PCa-soluja välttämään solujen immuunijärjestelmän tuhoa. 22
Metabolinen oireyhtymä: Muuttumattomia PCa:n riskitekijöitä ovat sukuhistoria, etnisyys ja ikä. Yksi suuri muunneltava riskitekijä, jonka esiintyvyys kasvaa, on metabolinen oireyhtymä (MetS). MetS on yhdistelmä liitännäissairauksia, joille on tunnusomaista IR, lisääntynyt viskeraalinen rasva, lisääntynyt vapaiden rasvahappojen vapautuminen (jotka heikentävät maksan insuliinipuhdistumaa) ja muutokset perifeerisessä aineenvaihdunnassa. Viisi kriteeriä määrittelee MetS:n ( PÖYTÄ 1 ), jossa on kolme diagnoosin edellyttämää komponenttia. Poikkeavuuksia ovat vatsan rasvaisuus, kohonnut verenpaine, IR, hyperinsulinemia, glukoosi-intoleranssi ja dyslipidemia. MetS lisää riskiä sairastua moniin terveysongelmiin, mukaan lukien ateroskleroottinen kardiovaskulaarinen sairaus (CV) ja tyypin 2 diabetes (T2D). MetS, mukaan lukien viskeraalinen rasvaisuus, edistää tulehdusta edistävien adipokiinien, kuten interleukiini-6:n, tuumorinekroositekijä-alfan, C-reaktiivisen proteiinin, resistiinin, leptiinin ja makrofagien kemoattraktanttiproteiini-1:n, kohonneita seerumitasoja. 23,24 Adiponektiinin, interleukiini-10:n ja insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden (IGF)-1/IGF:tä sitovien proteiinien alentuneet tasot ja lisääntynyt oksidatiivinen stressi edistävät edelleen systeemistä tulehdusta ja IR:tä. 25.26 Kasvavat todisteet osoittavat, että MetS, mukaan lukien IR, liittyy lisääntyneeseen PCa-riskiin. 27 Kohonnut C-peptidi, vatsan (tai keskus) liikalihavuus (eli lisääntynyt vyötärön ympärysmitta), epänormaali adipokiiniprofiili ja lisääntynyt tulehdus (tai metaflammaatio) liittyvät korkeampiin Gleason-pisteisiin, mikä merkitsee huonompaa ennustetta. 28.29 Monimuuttuja-analyysi osoittaa, että miehillä, joilla on MetS, on kaksinkertainen suhteellinen riski sairastua PCa:han, jota lisää edelleen ylipaino tai lihavuus. 30 Paradoksaalisesti T2D liittyy käänteisesti PCa:han, ja diabeetikoilla on vähentynyt PCa-riski. 31
Perinteisen androgeenideprivaatioterapian rajoitukset
Androgeenideprivaatioterapia (ADT), lääketieteellisen kastraation muoto, on tunnusomainen lähestymistapa kasvaimen kasvun hidastamiseen ja hallintaan. 32 Androgeenien puute voidaan saavuttaa estämällä androgeenin biosynteesiä tai estämällä AR-aktivaatio. ADT on ensisijainen hoitovaihtoehto korkean riskin, androgeeniherkän PCa:n hoidossa, ja se yhdistetään yleensä sädehoitoon. 33 FDA:n hyväksymiä ADT-aineita, jotka estävät hormonituotantoa, ovat gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistit (esim. gosereliini, busereliini, triptoreliini, leuprolidi) ja antagonistit (esim. degareliksi). 3. 4 Molemmat lääkeluokat alentavat testosteronitasoja kastraattipitoisuuksiin (<50 ng/dl) estämällä luteinisoivaa hormonia ja follikkelia stimuloivaa hormonia. 35 AR-antagonistit (esim. enzalutamidi, bikalutamidi, abirateroni) estävät täysin androgeeni-AR-signaloinnin, vaikka ne ovat vain marginaalisesti hyödyllisiä, kun niitä käytetään erillisinä hoitoina. 32
Tehokkuudestaan huolimatta ADT:llä on laaja ja mahdollisesti vakava sivuvaikutusprofiili, mukaan lukien sydän- ja verisuonitauti (eli sepelvaltimotauti, sydäninfarkti, äkillinen sydänkuolema, aivohalvaus), luunmurtumat, aineenvaihduntahäiriöt (eli IR, T2D) ja heikentynyt kognitiivinen toiminta. 35 Siksi kultainen standardi PCa-hoito on radikaali prostatektomia; tähän interventioon liittyy kuitenkin kirurgisia sairastumisia, kuten erektiohäiriöitä ja inkontinenssia. Myös ADT- ja AR-antagonistit on tehty tehottomiksi kastraatioresistentissä PCa:ssa. Nämä haasteet korostavat vaihtoehtoisten ja/tai adjuvanttihoitojen tarvetta.
Inkretiinipohjaisen farmakoterapian edut PCa:ssa
GLP1RA:n ja DPP-IVi:n pleiotrooppisilla vaikutuksilla on suotuisa vaikutus useisiin fysiologisiin prosesseihin, joista monet tapahtuvat insuliinin vaikutuksesta riippumatta. 36.37 Inkretiinimimeetit vähentävät kehon painoa, parantavat aterian jälkeistä glukoosin aineenvaihduntaa, lisäävät lihasten perfuusiota, lisäävät koko kehon glukoosinottoa, estävät maksan glukoosin tuotantoa, stimuloivat tulehdusta estävää signalointia, vähentävät endoplasmista retikulumin stressiä ja indusoivat autofagiaa. 36 Lisäksi nämä aineet parantavat sydämen ja hengitystoiminnan toimintaa, alentavat verenpainetta, parantavat dyslipidemiaa ja estävät hermoston rappeutumista. 36-38 DPP-IVi:n edullisia inkretiinistä riippumattomia vaikutuksia ovat verenpainetta alentavat, anti-inflammatoriset, antiapoptoottiset ja immunomoduloivat vaikutukset sydämessä, munuaisissa ja verisuonistoon. 37 Mitä tulee PCa-riskiin, GLP1RA:n ja DPP-IVi:n käytön välillä on havaittu käänteinen suhde (vs. muut diabeteslääkkeet). 5.39
GLP-1 saa vaikutuksensa akuutisti nostamalla solunsisäisiä syklisiä AMP-tasoja ja aktivoimalla sen jälkeen erilaisia proteiinikinaaseja, kuten proteiinikinaasi A:ta (PKA) ja AMPK:ta alavirran puolella. 36 Kroonisen GLP-1-altistuksen stimuloimia lisäreittejä on tunnistettu useissa kudoksissa, mukaan lukien haima, lihakset (luusto, sydän ja sileä), maksa, verisuoni, munuaiset, rasva ja aivot. 36 Aivoissa mTOR- ja AMPK-signalointi välittävät GLP1RA:n anorektista vaikutusta. 36.40 GLP-1-analogin eksendiini-4:n (Ex4; eksenatidi [Byetta]) ruoan saantia estävä vaikutus edellyttää mTOR-aktivaatiota ventromediaalisessa hypotalamuksessa. 40 Glykolyysin (toisin sanoen AMPK:n aktivaation) farmakologinen esto tällä aivoalueella heikentää Ex4:n aiheuttamaa anoreksiaa, mikä osoittaa, että tämä vaikutus edellyttää glukoosiaineenvaihduntaa ja AMPK:n estoa. 40 Hämmentävästi keskus-mTOR:n ja AMPK:n kylläisyyttä edistävät vaikutukset heijastavat metastaattisessa PCa:ssa havaittuja. kaksikymmentäyksi
GLP-1 toimii myös kasvutekijänä edistämällä haiman beetasolujen lisääntymistä, eloonjäämistä ja neogeneesiä vaikuttamalla epidermaalisen kasvutekijän reseptoreihin ja aktivoimalla PKA- ja PI3K/AKT-signalointia. 41 Edistämällä haiman insuliinin eritystä GLP-1 stimuloi epäsuorasti maksan glukoosin puhdistumaa ja estää maksan glukoosin tuotantoa PI3K/AKT:n ja AMPK:n aktivoitumisen kautta suoli-haima-maksa-akselin kautta sekä aivoissa tapahtuvien toimien kautta. 42,43 Liraglutidilla insuliiniherkkyys paranee painonpudotuksesta riippumatta. 44 Nämä fysiologiset versus patofysiologiset vaikutukset yhteisten signalointireittien kautta heijastavat GLP-1-biologian kudosspesifisyyttä, heterogeenisyyttä ja monimutkaisuutta.
Parempi aineenvaihduntaterveys: Elämäntapamuutokset, joihin sisältyy säännöllinen harjoitus ja terveellinen ruokavalio, voivat riittävästi hoitaa tai estää MetS:ää ja ehkä vähentää PCa-riskiä; farmakologiset interventiot tarjoavat kuitenkin lisähyötyä. GLP1RA kohdistuu useisiin MetS:n komponentteihin, erityisesti diabetekseen ja liikalihavuuteen ( PÖYTÄ 1 ). Inkretiinijäljittelijöinä ne lisäävät GSIS:ää haiman beetasoluilla, parantaen glukoosinsietokykyä ja vähentäen plasman glukoosia. GLP1RA-välitteinen ruuansaannin ja painonpudotuksen suppressio parantaa liikalihavuuteen liittyvää adiposopatiaa, tulehdusta, oksidatiivista stressiä, dyslipidemiaa ja glukolipotoksisuutta. Parannettu endoteelin toiminta tuo CV-etuja, jotka vähentävät ateroskleroottisen CV-sairauden, sepelvaltimotaudin, sydämen vajaatoiminnan ja aivohalvauksen riskiä. Neljä viisi
ADT:n tehostettu teho: ADT ei paranna PCa:ta; pikemminkin se hidastaa taudin etenemistä ja antaa enemmän aikaa parantaviin hoitoihin, kuten sädehoitoon. 46 Ironista kyllä, yksi ADT:n haittapuoli on kohonnut diabeteksen riski. 47 Myös PCa-ennuste huononee ja kuolleisuusriski kasvaa. 47 DHT tehostaa GSIS:ää ja vahvistaa GLP-1:n insulinotrooppisia vaikutuksia lisääntyneen IR:n ja hyperglykemian vuoksi. 48 Adjuvanttihoito GLP1RA:lla voi lieventää ADT:n aiheuttamia glukoositasapainon häiriöitä. GLP1RA:lla on myös synergistisiä vaikutuksia tällä hetkellä käytettyjen antiandrogeeniaineiden, kuten enzalutamidin, kanssa. Vaikka tämä aine yleensä parantaa potilaiden tuloksia, se voi menettää tehonsa ajan myötä resistenssin kehittymisen vuoksi. Ex4:n käyttö yhdessä entsalutamidin kanssa vaimentaa dramaattisesti PCa-solujen kasvua, jolloin Ex4 lisää herkkyyttä antiandrogeenilääkkeelle estämällä AKT- ja mTOR-aktivaatiota sekä vähentämällä tuman AR-translokaatiota. 49
Antineoplastiset vaikutukset: GLP1R, joka ilmentyy haiman saarekkeissa, aivoissa, mahassa, sydämessä ja munuaisissa, on myös yleistä ihmisen PCa-kudoksessa. GLP1R-lähetti-RNA:ta ilmentyy runsaasti androgeeniherkissä PCa-solulinjoissa, mutta se on pienempi androgeenista riippumattomissa PCa-solulinjoissa. 12 Ex4:n käyttäminen GLP1R:ää yli-ilmentävien PCa-solujen hoitamiseen estää solujen lisääntymisen, jota estävät GLP1R-antagonisti eksendiini(9-39)amidi ja PKA-inhibitio. 50,51 Nämä havainnot viittaavat siihen, että Ex4:n antiproliferatiivinen vaikutus johtuu GLP1RA:n aktivaatiosta ja solunulkoisen signaaliin liittyvän kinaasin (ERK)/MAPK:n estämisestä. Tämä ilmiö on suurin androgeeniherkissä PCa-solulinjoissa, mikä johtuu todennäköisesti lisääntyneestä GLP1R-ilmentymisestä. 12 GLP1R-aktivaatio estää myös PCa-solujen lisääntymistä pysäyttämällä solusyklin etenemisen. 50,51 Lisäksi Ex4 herkistää PCa:n sädehoidolle. 10 Kuten entsalutamidin kohdalla, resistenssi voi heikentää antineoplastisen aineen doketakselin, mikrotubulusten muodostumisen estäjän ja ensimmäisen linjan kemoterapiaaineen tehoa metastaattisen PCa:n hoitoon. Doketakselin teho kuitenkin paranee, kun sitä käytetään yhdessä liraglutidin kanssa. 52 Yhdistelmähoito alentaa synergistisesti fosforyloidun ERK1/2:n ja AKT:n tasoja solusyklin pysäyttämiseksi, solujen lisääntymisen estämiseksi, apoptoosin indusoimiseksi ja PCa-solujen elinkelpoisuuden vähentämiseksi. 52 Viimeaikaiset löydökset viittaavat myös siihen, että GLP1RA on tehokkaita pitkälle edenneessä metastaattisessa PCa:ssa, koska ne estävät PI3K/AKT/mTOR- ja ERK/MAPK-reittejä. 53 Prekliinisissä hiirillä tehdyissä tutkimuksissa Ex4:n ja ensimmäisen linjan diabeteslääkkeen metformiinin on havaittu vähentävän PCa-solujen lisääntymistä. 54
Yksimielisyyttä ei ole siitä, onko DPP-IVi hyödyllinen vai haitallinen PCa:ssa. Jotkut todisteet osoittavat pienentyneen riskin ja lisääntyneen eloonjäämiskyvyn PCa-potilailla, jotka käyttävät DPP-IVi:tä, erityisesti verrattuna muihin syöpätyyppeihin (esim. rintasyöpä, haima). 55 CD26, glykoproteiini, jolla on luontainen DPP-IV-aktiivisuus, liittyy syövän etenemiseen ja kasvaimen pahanlaatuisuuteen ensisijaisesti tehostuneiden T-solujen efektoritoimintojen kautta. 56,57 Kohonneet CD26-tasot korreloivat voimakkaasti huonon PCa-ennusteen kanssa, ja DPP-IV:n esto parantaa kokonaiseloonjäämistä ilman, että metastaasien riski kasvaa. 55,57,58 Muut todisteet osoittavat kuitenkin, että DPP-IVi voi voimistaa PCa-kasvaimen kasvua. 59 CD26/DPP-IV:n esto lisää PCa-invaasiota ja etäpesäkkeitä. 60,61 ADT:n avulla DPP-IVi lisää vastustuskykyä kastraatiolle. 59 Prekliinisissä tutkimuksissa sitagliptiinilla hoidetuilla hiirillä kasvain kasvai kontrolliin verrattuna. 59 ADT-resistenssi johtuu todennäköisesti insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n lisääntymisestä, mikä lisää toiminnallisesti vastustuskykyä ADT:lle. 62 Lisäksi DPP-IVi:n eloonjäämishyötyä ei havaittu diabeetikoilla, joilla oli pitkälle edennyt PCa. 63 Lisää tutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan täysin määrittää DPP-IVi:n tehokkuus PCa:ssa.
Inkretiinipohjaisen farmakoterapian haasteet PCa:ssa
FDA on hyväksynyt vuodesta 2005 lähtien, inkretiinipohjaisia aineita käytetään nykyään rutiininomaisesti monoterapiana tai yhdistelmähoitona. Inkretiinistä riippuvaisilla hoidoilla on poikkeuksellisia antihyperglykeemisiä vaikutuksia osittain vahvistamalla GSIS:ää ja parantamalla insuliiniherkkyyttä. Terapeuttisia tuloksia parantavat edelleen muut aineenvaihdunnan ja CV:n edut, mukaan lukien GLP1RA:n voimakas painonpudotusta edistävä vaikutus. 53 Suhteellisen suotuisista turvallisuusprofiileista huolimatta inkretiinipohjaisten lääkkeiden lyhyt- ja pitkäaikaiseen käyttöön liittyy useita ja mahdollisesti vakavia sivuvaikutuksia sekä vasta-aiheita. Hypoglykemian riski pienenee, kun inkretiinipohjaisia lääkkeitä yhdistetään insuliiniherkistysaineiden, kuten metformiinin tai tiatsolidiinidionien, kanssa. 4,64,65 Riski kuitenkin kasvaa, kun inkretiinipohjaisia aineita annetaan insuliinin ja sulfonyyliureoiden kanssa, jotka stimuloivat haiman insuliinin eritystä seerumin glukoositasosta riippumatta. 66,67 Tässä tapauksessa sulfonyyliurean annoksen pienentämistä suositellaan. 67
GLP1RA: GLP1RA:n lyhytaikaiset sivuvaikutukset vaihtelevat lievistä vakaviin ja ovat pääasiassa GI, mukaan lukien pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, ruoansulatushäiriöt, närästys, vatsakipu, ummetus ja ripuli. 68,69 Muita sivuvaikutuksia ovat pistoskohdan kipu (esim. ihottuma, kutina, punoitus), nestehukka, päänsärky, huimaus ja nenänielutulehdus. 68 Nämä haittavaikutukset ovat annoksesta riippuvia ja yleensä häviävät ajan myötä, joten lääkkeen käyttöä ei tyypillisesti tarvita. 70 Pitkäaikaisia sivuvaikutuksia ovat lisääntynyt haimatulehduksen, haimasyövän, kilpirauhassyövän, neuroendokriinisten kasvainten ja akuutin munuaisvaurion riski. 68 Akuutin haimatulehduksen merkkejä ovat jatkuva, vaikea vatsakipu, joka voi olla myös lannerangan aluetta; on hakeuduttava lääkärin hoitoon. 70 Näin ollen GLP1RA on vasta-aiheinen potilailla, joilla on haimatulehdus. 68 Annoksen muuttamista potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, suositellaan vain, jos kreatiniinipuhdistuma on vakavasti heikentynyt. 71
DPP-IVi: DPP-IVi:n yleisiä GI-sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi, vatsakipu ja ripuli. DPP-IVi:llä on myös yhteys tulehdukselliseen suolistosairauteen. 72 Muita sivuvaikutuksia ovat ylempien hengitysteiden tulehdus, nenänielutulehdus, päänsärky, nivelsärky ja virtsatietulehdus. 73,74 Vakavia haittavaikutuksia ovat anafylaksia, angioedeema ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä. 73 DPP-IVi on vasta-aiheinen potilaille, joilla on yliherkkyysreaktioita lääkevalmisteille, diabeettinen ketoasidoosi, tyypin 1 diabetes ja haimatulehdus. 73 Sydämen vajaatoiminnan riskiä ei ole vielä selvitetty. 75,76 Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, annosta on muutettava hypoglykemian mahdollisuuden minimoimiseksi. 73
Farmaseutin rooli
Ensisijaisina terveydenhuollon tarjoajina farmaseutit ovat hyvin valmiita kouluttamaan potilaita PCa:n ehkäisystä, mukaan lukien säännöllisen, voimakkaan liikunnan edut sekä runsaasti hedelmiä, vihanneksia ja riskiä vähentäviä antioksidantteja sisältävien kasviperäisten juomien nauttiminen. 77 Vaihtoehtoisesti ruokavaliot, joissa on runsaasti eläinrasvoja ja tyydyttynyttä rasvaa, sekä liian korkea maitotuotteiden kalsiumpitoisuus (2 000 mg/vrk) liittyvät sairauden etiologiaan. 78,79
Farmaseutit voivat myös neuvoa potilaita inkretiiniaineiden aiheuttamien sivuvaikutusten hallinnassa, myös silloin, kun lääketieteellistä apua suositellaan. Haitallisten GI-oireiden lieventämiseksi farmaseutit voivat suositella asteittaista annoksen nostamista, ruokavalion muutoksia (esim. aterian koon pienentämistä, lopettamista, kun se on täynnä), kuidun ja veden saannin lisäämistä, ulosteenpehmittimen käyttöä ja kevyttä liikuntaa. 70 Varovaisesti käytettyjä protonipumpun estäjiä, histamiini H 2 reseptorin salpaajat ja antiemeetit ovat lisävaihtoehtoja, samoin kuin vaihtaminen vaihtoehtoiseen aineeseen. 70 GLP1RA:ta siedetään hieman huonommin kuin DPP-IVi:tä, suurelta osin lisääntyneen pahoinvoinnin ja ihonalaisen antoreitin vuoksi (pois lukien suun kautta otettava semaglutidi [Rybelsus]), mutta ne tarjoavat erinomaisen glukoositasapainon ja painonpudotuksen T2D-potilailla. 80 Huolimatta epäselvistä todisteista niiden antineoplastisista vaikutuksista, DPP-IVi voi olla parempi, kun paino ei ole huolenaihe, suun kautta antaminen on toivottavaa tai GLP1RA on sietämätön. 80 DDP-IVi ovat halvempia kuin GLP1RA, mutta molemmat lääkkeet ovat kalliimpia kuin ei-inkretiinipohjaiset lääkkeet. Inkretiinipohjaisten aineiden tarkka paikka PCa-farmakoterapiassa on vielä selvittämättä.
VIITTEET
1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. Trends in glukagonin kaltaisten peptidi 1 -reseptoriagonistien käyttö, 2014–2022. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A, et ai. Nykyiset suuntaukset dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien määräämisessä Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston sydämen vajaatoiminnan riskiä koskevien varoitusten yhteydessä. Olen J Cardiol. 2020;125(10):1577-1581.
3. Drucker DJ. GLP-1-fysiologia kertoo liikalihavuuden farmakoterapiasta. Mol Metab. 2022;57:101351.
4. Gilbert kansanedustaja, Pratley RE. GLP-1-analogit ja DPP-4-inhibiittorit tyypin 2 diabeteksen hoidossa: katsaus henkilökohtaisiin kliinisiin tutkimuksiin. Etu Endokrinoli (Lausanne). 2020; 11:178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB, et ai. GLP-1-reseptoriagonistien mahdolliset ennaltaehkäisevät ominaisuudet eturauhassyöpää vastaan: valtakunnallinen kohorttitutkimus. Diabetologia . 2023;66(11):2007-2016.
6. Seula V. Eturauhassyöpä. Sisään: Salem Press Encyclopedia of Health. Tutkimuksen käynnistimet [tietokanta]; 2022.
7. Rawla P. Epidemiologia eturauhassyövän. Maailman J Oncol. 2019;10(2):63-89.
8. National Cancer Institute -valvonta-, epidemiologia- ja lopputulosohjelma. Syöpätiedot: eturauhassyöpä. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK, et ai. Eturauhassyöpä ja luu: kliininen esitys ja molekyylimekanismit. Endocr Relat Syöpä. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Eksendiini-4 tehostaa eturauhassyövän säteilyvastetta. Eturauhanen. 2018;78(15):1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG, et ai. Ihmisen metastaattinen eturauhassyöpä ilmentää GLP-1-reseptoria in vivo. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et ai. Eksendiini-4, GLP-1-reseptorin agonisti, heikentää eturauhassyövän kasvua. Diabetes. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. Androgeenireseptorin rakenne, toiminta ja biologia: penkiltä sängyn viereen. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. PI3K-AKT-mTOR-reitin rooli eturauhassyövän hoidon eloonjäämistä edistävänä signalointi- ja vastustuskykyä välittävänä mekanismina. Int J Mol Sei. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, et ai. Ydin-mTOR toimii androgeenisignalointireitin transkription integraattorina eturauhassyövässä. Genes Dev. 2017;31(12):1228-1242.
16. Mamouni K, Kallifatidis G, Lokeshwar BL. Mitokondrioiden aineenvaihdunnan kohdistaminen eturauhassyövässä triterpenoideilla. Int J Mol Sei. 2021;22(5):2466.
17. Shorning BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. PI3K-AKT-mTOR-reitti ja eturauhassyöpä: AR-, MAPK- ja WNT-signaloinnin risteyksessä. Int J Mol Sei . 2020;21(12):4507.
18. Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. Eturauhassyövän eteneminen androgeenideprivaatio-hoidon jälkeen: kastraattiresistenssin mekanismit ja uudet terapeuttiset lähestymistavat. Onkogeeni. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. Uusia ja nousevia aineita kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon. Urol Oncol . 2011;29(Suppl 6):s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL, et ai. Tärkeimpien signalointireittien erottaminen eturauhassyövän kehityksen aikana. Eturauhassyöpä . 2013; 2013: 920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M, et ai. AMPK:n ja mTOR:n samanaikainen kohdistus on uusi terapeuttinen strategia eturauhassyöpää vastaan. Cancer Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y, et ai. Edistys maisemassa ja siihen liittyvissä terapeuttisissa kohteissa eturauhasen kasvaimen mikroympäristössä. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2023;55(6):956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS, et ai. Metabolinen oireyhtymä ja tulehdukselliset biomarkkerit: yhteisöpohjainen poikkileikkaustutkimus Framingham Heart Studyssa. Diabetol Metab Syndr. 2012; 4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et ai. Viskeraalisen rasvan adipokiinin eritys liittyy liikalihavien ihmisten systeemiseen tulehdukseen. Diabetes. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A, et ai. Interleukiini-6:n, C-reaktiivisen proteiinin, interleukiini-10:n ja adiponektiinin plasmapitoisuuksien yhdistäminen liikalihavuuden, insuliiniherkkyyden ja glukoosiaineenvaihdunnan mittauksiin. Exp Clin Endokrinoli Diabetes. 2005; 113(9):534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. Assosiaatio metabolisen oireyhtymän kanssa insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden kanssa aikuisten keskuudessa Yhdysvalloissa. Syöpä aiheuttaa hallinnan. 2009;20(8):1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG, et ai. Metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen vaikutus eturauhassyöpään. Front Cell Dev Biol . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM, et ai. Kohonneet C-peptidit, vatsan liikalihavuus ja epänormaali adipokiiniprofiili liittyvät korkeampiin Gleason-pisteisiin eturauhassyövässä. Eturauhanen . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X, et ai. Vatsan liikalihavuus ja eturauhassyövän riski: epidemiologinen näyttö EPICAP-tutkimuksesta. Oncotarget. 2018;9(77):34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, et al. Metabolic syndrome and the risk of prostate cancer in Finnish men: a population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Ed. 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA, et ai. Diabeteksen yhteys eturauhassyövän riskiin kliinisillä ja molekyylisillä piirteillä. Br J Syöpä. 2020;123(4):657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, et ai. Androgeenireseptoriantagonistit eturauhassyövän hoitoon. Endocr Relat Syöpä. 2014;21(4):T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB, et ai. Kuinka hoitaa eturauhassyöpää androgeenien puutteella ja minimoimalla sydän- ja verisuoniriski: terapeuttinen köysi. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. Androgeenivaikutus eturauhasen toiminnassa ja sairauksissa. Olen J Clin Exp Urol . 2018; 6(2):62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Androgeenideprivaatiohoito ja sivuvaikutukset: ovatko GnRH-antagonistit turvallisempia? Aasialainen J Androl . 2021;23(1):3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. GLP-1:n ja analogien pleiotrooppiset vaikutukset solujen signalointiin, aineenvaihduntaan ja toimintaan. Etuendokrinoli (Lausanne) . 2018; 9:672.
37. Aroor AR, Sowers JR, Jia G, DeMarco VG. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien pleiotrooppiset vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014; 307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et ai. Glukagonin kaltaisten peptidi-1-reseptoriagonistien tehokkuus ja turvallisuus ruumiinpainoon ja kardiometabolisiin parametreihin henkilöillä, joilla on liikalihavuus ja joilla ei ole diabetesta: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Endocr-käytäntö. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. Inkretiinipohjaiset lääkkeet ja eturauhassyövän ilmaantuvuus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Epidemiologia. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE, et ai. Ventromediaalisessa hypotalamuksessa oleva glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptori vähentää lyhytaikaista ravinnonsaantia uroshiirillä säätelemällä ravintoanturin aktiivisuutta. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C, Movassat J. GLP-1-reseptorin signalointireitin aktivointi: asiaankuuluva strategia puutteellisen beetasolumassan korjaamiseksi. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S, et ai. Pohjukaissuolen GLP-1-signalointi säätelee maksan glukoosin tuotantoa PKC-d-riippuvaisen hermoston kautta. Cell Death Dis. 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE, et ai. Keskeisten GLP-1-reseptorien akuutti aktivaatio tehostaa maksan insuliinitoimintaa ja insuliinin eritystä runsaasti rasvaa saaneilla, insuliiniresistenteillä hiirillä. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D, et ai. Liraglutidin painonpudotuksesta riippumaton vaikutus insuliiniherkkyyteen henkilöillä, joilla on liikalihavuus ja esidiabetes. Diabetes. 2024;73(1):38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY, et ai. GLP-1-reseptoriagonistit liikalihavuuden hoitoon: rooli lupaavana lähestymistapana. Etu Endokrinoli (Lausanne). 2023;14:1085799.
46. Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. Katsaus nykyiseen hoidon tehostamisstrategioihin eturauhassyöpäpotilaille. Syövät (Basel). 2023;15(23):5615.
47. Lee J, Giovannucci E, Jeon JY. Diabetes ja kuolleisuus eturauhassyöpää sairastavilla potilailla: meta-analyysi. Springerplus. 2016;5(1):1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D, et ai. Androgeenireseptorireittien arkkitehtuuri, joka vahvistaa glukagonin kaltaista peptidi-1:n insulinotrooppista vaikutusta miesten haiman b-soluissa. Cell Rep. 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y, et ai. Eksendiini-4 lisää eturauhassyövän herkkyyttä entsalutamidille kohdentamalla Akt-aktivaatiota. Eturauhanen. 2020;80(5):367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T, et ai. Yli-ilmentyneen glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptorin aktivaatio heikentää eturauhassyövän kasvua estämällä solusyklin etenemistä. J Diabetes Investig. 2020;11(5):1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A, et ai. Diabeteslääkkeiden vaikutus eturauhassyöpään. Syövät (Basel). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. Liraglutidin, glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptorin agonistin, sekä dosetakselin synergistiset kasvainten vastaiset vaikutukset LNCaP-eturauhassyöpäsolulinjassa. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z, et ai. GLP-1-reseptoriagonistit: niiden haimavaikutusten lisäksi. Etu Endokrinoli (Lausanne). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T, et ai. Yhdistelmähoito eksendiini-4:n ja metformiinin kanssa heikentää eturauhassyövän kasvua. PLoS One. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R, et ai. DPP4-estäjien vaikutus eturauhas-, haima- ja rintasyöpäpotilaiden eloonjäämiseen. Edessä Oncol. 2020; 10:405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Dipeptidyylipeptidaasi autoimmuunipatofysiologiassa. Adv Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ, et ai. CD26:n ja CXCR4:n ilmentyminen eturauhaskarsinoomassa ja sen suhde kliinisiin parametreihin. J Res Med Sei. 2013;18(8):647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. Dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjien yhdistäminen metastaasien riskiin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja rinta-, eturauhas- tai ruoansulatuskanavan syöpä. J Diabeteksen komplikaatiot. 2017;31(4):687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS, et ai. Dipeptidyylipeptidaasi 4:n säätely nopeuttaa etenemistä kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi. Cancer Res. 2018;78(22):6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. Dipeptidyylipeptidaasi estää eturauhassyöpäsolujen pahanlaatuista fenotyyppiä estämällä perusfibroblastien kasvutekijän signalointireitin. Cancer Res. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y, et ai. CD26/dipeptidyylipeptidaasi IV säätelee eturauhassyövän etäpesäkkeitä hajottamalla SDF-1/CXCL12:ta. Clin Exp -metastaasi. 2008;25(7):765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. Emerging role of IGF-1 in eturauhassyöpä: lupaava biomarkkeri ja terapeuttinen kohde. Syövät (Basel) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M, et ai. Monikeskus-retrospektiivinen analyysi, jossa tutkitaan dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien vaikutusta etenemisvapaaseen eloonjäämiseen potilailla, joilla on eturauhassyöpä. Cureus. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. Uusi tyypin 2 diabeteksen yhdistelmähoito DPP-4:n esto + metformiini. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et ai. Meneillään olevaan pioglitatsonihoitoon lisätyn dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjän sitagliptiinin tehokkuus ja turvallisuus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes: 24-viikkoinen, monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus. Clin Ther. 2006;28(10):1556-1568.
66. de Heer J, Holst JJ. Sulfonyyliureayhdisteet irrottavat glukagonin kaltaisen peptidin 1 insulinotrooppisen vaikutuksen glukoosiriippuvuuden. Diabetes. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M, et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien lisääminen sulfonyyliureoihin ja hypoglykemian riski: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. GLP-1-reseptoriagonistien haittavaikutukset. Rev Diabet Stud. 2014;11(3-4):202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K, et ai. Lyhyempivaikutteiset glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit liittyvät gastroesofageaalisen refluksitaudin lisääntyneeseen kehittymiseen ja sen komplikaatioihin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes: populaatiotason retrospektiivinen sovitettu kohorttitutkimus. Gut. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D, et ai. GLP-1-reseptoriagonistien maha-suolikanavan sivuvaikutusten hallinta liikalihavuudessa: suosituksia kliiniseen käytäntöön. Jatkotutkinto Med. 2022;134(1):14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY, et ai. GLP-1-reseptoriagonistit diabeettisessa munuaissairaudessa: nykyinen näyttö ja tulevaisuuden suunnat. Kidney Res Clin Pract. 2022;41(2):136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H, et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjät ja tulehduksellisen suolistosairauden ilmaantuvuus tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla: väestöpohjainen kohorttitutkimus. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R, Bridgeman MB. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjät diabeteksen hoidossa. P T. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjät ja nivelkivun riski: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Diabetes Metab. 2017;43(6):493-500.
75. Packer M. Sydämen vajaatoiminnan paheneminen DPP-4-estäjien käytön aikana: patofysiologiset mekanismit, kliiniset riskit ja samanaikaisten diabeteslääkkeiden mahdollinen vaikutus. JACC:n sydämen vajaatoiminta. 2018;6(6):445-451.
76. Li L, Li S, Deng K, et ai. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjät ja sydämen vajaatoiminnan riski tyypin 2 diabeteksessa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi satunnaistetuista ja havainnollisista tutkimuksista. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH, et ai. Ruokavalion antioksidantit ja eturauhassyöpä: katsaus. Nutr Syöpä. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. Ruokavalion rasvan rooli koko eturauhassyövän liikeradalla. Ravinteet. 2014;6(12):6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et ai. Kalsium, maitotuotteet sekä tapaturman ja kuolemaan johtavan eturauhassyövän riski: NIH-AARP-ruokavalio- ja terveystutkimus. Olen J Epidemiol. 2007;166(11):1270-1279.
80. Brunton S. GLP-1-reseptoriagonistit vs. DPP-4:n estäjät tyypin 2 diabeteksessa: onko toinen lähestymistapa onnistuneempi tai parempi kuin toinen? Int J Clin Pract. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolic D, Patti AM, et ai. GLP-1-reseptoriagonistit ja kardiometabolisen riskin vähentäminen: mahdolliset taustalla olevat mekanismit. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018; 1864 (9 Pt B): 2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM, et ai. Semaglutidi (GLP-1-reseptorin agonisti) stimuloi ihonalaisten rasvarasvasolujen tummumista ja lieventää tulehdusta ja endoplasmista verkkokalvon stressiä liikalihavien hiirten viskeraalisen rasvan adiposyyteissä. Cell Biochem Funct. 2022;40(8):903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Glukagonin kaltaisten peptidi-1-reseptoriagonistien vaikutus adiponektiinipitoisuuksiin: satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden meta-analyysi. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Glukagonin kaltaisten peptidi-1-reseptoriagonistien vaikutus leptiinin ja resistiinin kiertäviin tasoihin: satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden meta-analyysi. Diabetes Res Clin Pract. 2021;177:108899.
85. Drucker DJ. Glukagonin kaltaisen peptidi-1:n sydän- ja verisuonibiologia. Cell Metab. 2016;24(1):15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD, et ai. Näkemyksiä inkretiinipohjaisista hoidoista diabeettisen dyslipidemian hoitoon. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. Dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjien farmakologia, fysiologia ja toimintamekanismit. Endocr Rev. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. Glukagonin kaltaiset peptidi 1 -reseptoriagonistit: kardiovaskulaariset edut ja vaikutusmekanismit. Nat Rev Cardiol. 2023;20(7):463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et ai. Glukagonin kaltainen peptidi-1 estää beetasolujen glukolipotoksisuutta. Diabetologia . 2004;47(5):806-815.
Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammattiapua. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen on täysin omalla vastuullasi.
